一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和用途，该有关物质为结构如式(Ⅰ)所示的化合物，本发明专利技术提供的制备方法反应条件温和，后处理简单，可以规模化制备出纯度符合要求的式(Ⅰ)化合物，以作为瑞德西韦原料药及其制剂质量研究的杂质对照品。本发明专利技术公开了其作为一种瑞德西韦原料药及其制剂杂质对照品的用途，并公开了分离测定瑞德西韦与式(Ⅰ)化合物的高效液相色谱方法。物的高效液相色谱方法。物的高效液相色谱方法。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物杂质的制法和用途，具体为一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]全球各地发现多起由新型冠状病毒(COVID-19)引起的病毒性肺炎病例，给世界各国人民的生产生活带来了极其巨大的影响。瑞德西韦(Remdesivir)是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，目前正在世界多个国家进行对新型冠状病毒(COVID-19)治疗的临床研究。瑞德西韦的结构式如下所示：
[0003][0004]原料药及其制剂的质量控制一直是药物研发中的重点和难点，而对杂质的研究又是质量控制中的重中之重。瑞德西韦合成过程中的起始原料、中间体、反应副产物、降解杂质等均可能成为残留在终产物(瑞德西韦)中的杂质，从而影响药品质量。目前对瑞德西韦有关物质得研究以及质控分析方法的研究鲜有文献报道。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术的目的在于研究瑞德西韦合成工艺，提供一种瑞德西韦合成过程中降解产生的有关物质。本专利技术的另一个目的在于提供该有关物质的制备方法。本专利技术还有一个目的在于指出该有关物质在瑞德西韦原料药及其制剂杂质对照品中的应用。
[0006]技术方案：本专利技术所述的瑞德西韦有关物质，该有关物质的结构如式(Ⅰ)所示：
[0007][0008]所述的瑞德西韦有关物质的制备方法，包含如下合成路线：
[0009][0010]所述的制备方法，瑞德西韦中间体
Ⅰ-
A在酸性溶剂中发生降解反应得到式(Ⅰ)所示的化合物。
[0011]所述的制备方法，酸性溶剂中所加入的酸选自硫酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸中的一种或者多种；优选地，选自盐酸、硫酸、三氟乙酸中的一种或者多种。
[0012]所述的制备方法，溶剂选自四氢呋喃、醋酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或者多种；优选地，选自醋酸异丙酯、四氢呋喃、乙腈中的一种或者多种。
[0013]所述的瑞德西韦有关物质在瑞德西韦原料药及其制剂杂质对照品中的用途。
[0014]所述的用途，分离测定瑞德西韦与所述瑞德西韦有关物质的高效液相色谱方法包含以下步骤：
[0015]a.色谱条件设置：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以0.1％磷酸水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱；
[0016]b.溶液配制：采用甲醇溶解瑞德西韦原料，配制成浓度为0.1～1.0mg/mL的溶液；
[0017]c.检测：取配制的瑞德西韦溶液注入液相色谱仪，记录色谱图并进行分析。
[0018]所述的用途，所述梯度洗脱程序如下：
[0019][0020]有益效果：本专利技术对瑞德西韦合成过程中可能产生的有关物质进行了研究，通过上述方法制备出的杂质，用以作为瑞德西韦原料药质量研究中的杂质对照品。本专利技术还提供了一种分离测定瑞德西韦与其有关物质(式(Ⅰ))的液相色谱分析方法，可以快速检测出原料药中是否含有关物质(式(Ⅰ)所示的化合物)，为定性定量检测瑞德西韦原料药提供新的选择方法。
具体实施方式
[0021]瑞德西韦原料药以及相关中间体均由南京正济医药研究有限公司自制。
[0022]实施例1
[0023][0024]于反应瓶中加入10.0g瑞德西韦，再加入10g 2M盐酸和50克醋酸异丙酯，然后控制内温20-30℃下，反应2-5小时。用碳酸氢钠调PH至7.5，在45-50℃下减压蒸馏至溶液体积为30mL左右，降温至5℃下搅拌结晶10小时以上，过滤，干燥的得到3.2g式(Ⅰ)所示的化合物。HPLC纯度：98.0％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16(s,3H),7.96(d,J＝4.5Hz,1H),7.41
–
7.23(m,2H),7.13(dd,J＝13.9,7.5Hz,3H),6.95(d,J＝4.5Hz,1H),6.82(d,J＝4.5Hz,1H),6.31(s,1H),4.64(d,J＝4.9Hz,2H),4.22(dd,J＝9.6,5.4Hz,3H),4.08(dt,J＝11.1,5.7Hz,2H),4.00
–
3.82(m,3H)。LCMS m/z:448.1(M+H)，446.1(M-H)，HPLC:t
R
＝4.563min。
[0025]分析方法
[0026]仪器：Agilent 1100/1260高效液相色谱仪
[0027]色谱柱：YMC-Pack ODS-A(250
×
4.6mm,5μm)
[0028]流动相：0.1％磷酸水溶液流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱：
[0029][0030]检测波长：238nm
[0031]流速：1mL/min
[0032]柱温：30℃
[0033]进样量：10μL
[0034]取上述制备的有关物质(式(Ⅰ)所示的化合物)，精密称定，加入甲醇溶解并稀释制成每1mL约含0.25mg的溶液作为定位溶液。
[0035]称取瑞德西韦适量，加入式(Ⅰ)所示的化合物定位溶液，制成每1mL约含瑞德西韦0.5mg，分别含式(Ⅰ)所示的化合物约2.5μg的溶液，作为系统适应性溶液。
[0036]称取瑞德西韦适量，置于量瓶中，用乙腈溶解并稀释成0.5mg/mL的溶液作为供试品溶液。
[0037]测定：式(Ⅰ)所示的化合物定位溶液、系统适应性溶液、瑞德西韦供试品溶液各10μL分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图。结果表明该方法可以实现有关物质(式(Ⅰ)所示的化合物)和瑞德西韦的良好分离，瑞德西韦出峰在8.1min，有关物质(式(Ⅰ)所示的化合物)在3.5min出峰。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞德西韦有关物质，其特征在于，该有关物质的结构如式(Ⅰ)所示：2.根据权利要求1所述的瑞德西韦有关物质的制备方法，其特征在于，包含如下合成路线：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，瑞德西韦中间体
Ⅰ-
A在酸性溶剂中发生降解反应得到式(Ⅰ)所示的化合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，酸性溶剂中所加入的酸选自硫酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸中的一种或者多种。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，溶剂选自四氢呋喃、醋酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或者多种。6.如权利要求1所述的瑞德西韦...

【专利技术属性】
技术研发人员：付明伟，顾问，肖雅，马燕，
申请(专利权)人：南京正济医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：