氮杂苯并咪唑化合物和医药制造技术

本发明专利技术的目的在于，提供具有M3 PAM作用的化合物。作为本发明专利技术，可列举出例如下式[1]所示的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐。本发明专利技术化合物具有M3 PAM活性。此外，本发明专利技术化合物由于具有M3 PAM活性，因此作为膀胱活动低下症、低张力性膀胱、无收缩膀胱、排尿肌活动低下症和神经源性膀胱中的排尿障碍、蓄尿障碍的预防剂或治疗剂是有用的。预防剂或治疗剂是有用的。预防剂或治疗剂是有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氮杂苯并咪唑化合物和医药


[0001]本专利技术涉及含有新型氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐、或者其溶剂合物作为有效成分的药物组合物。

技术介绍

[0002]乙酰胆碱(ACh)是从副交感神经、运动神经的末端释放，并通过与乙酰胆碱受体(AChR)结合而传递神经刺激的神经传导物质。乙酰胆碱受体被大致分为G蛋白共轭型的蕈毒碱受体和离子通道型的烟碱受体。蕈毒碱受体被分类为M1~M5这5个亚型。M3亚型的蕈毒碱受体(以下有时称为“M3受体”)主要在膀胱、消化道、瞳孔、唾液腺、泪腺等中表达，有报告称其干预膀胱、消化道、瞳孔的收缩、唾液和泪液的分泌等(参照非专利文献1、2)。
[0003]并且，期待具有增强M3受体信号这一作用的化合物作为膀胱
・
尿路系疾病、消化道疾病、口腔疾病和眼病等的预防剂或治疗剂而有用(参照非专利文献3~6)。
[0004]现有技术文献非专利文献非专利文献1：Pharmacolical Reviews, 1998, Vol.50, No.2, p.279-290非专利文献2：British Journal of Pharmacology, 2006, Vol.148, No.5, p.565-578非专利文献3：Arabian Journal of Urology, 2013, Vol.11, No.4, p.319-330非专利文献4：Clinics in Colon and Rectal Surgery., 2012, Vol.25, p.12-19非专利文献5：Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2009, Vol.10, No.16, p.2663-2677非专利文献6：Journal of Inflammation, 2017, Nov 21, 14:26非专利文献7：Trends in Pharmacological Sciences, 2017, Vol.38, No.9, p.837-847非专利文献8：Nature, 2012, Vol.482, p.552-556。

技术实现思路

[0005]专利技术所要解决的课题在G蛋白共轭型的受体中，报告有多个与内源性激动剂发生结合的正构部位不同的变构部位的结构，近年来，该变构部位备受关注(参照非专利文献7)。根据与变构部位结合的配体，使受体的结构发生变化，使内源性激动剂与受体的结合力增加。由此，对于受体能够增强内源性激动剂刺激依赖性的信号的水平。本说明书中，将通过这样地与变构部位结合而增强由内源性激动剂引起的受体信号水平的配体称为正变构调节剂(Positive Allosteric Modulator：PAM)。即，正变构调节剂是指在与内源性激动剂发生结合的正构部位不同的变构部位进行结合而增强激动剂的信号的配体。
[0006]此外，近年来，针对M3受体还报告有与内源性激动剂(乙酰胆碱、蕈毒碱)发生结合
的正构部位不同的变构部位(参照非专利文献8)。可以认为：M3受体的PAM(以下记作“M3 PAM”)对于M3受体能够增强内源性激动剂刺激依赖性的信号水平。因此，期待M3 PAM在生理条件下进一步增强M3受体的信号水平，在对于M3受体相关的疾病的治疗方面是有希望的。
[0007]本专利技术的目的在于，提供具有M3 PAM活性的化合物。
[0008]用于解决课题的方法本专利技术人等经深入研究，结果发现：下述式[1]所示的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐、或者其溶剂合物(在说明书中有时称为“本专利技术化合物”)具有M3 PAM活性，从而完成了本专利技术。
[0009]即，本专利技术可列举出以下的(项1)~(项4)的专利技术。
[0010](项1)下式[1]所示的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐、或者其溶剂合物，[化1][式中，R1为氢原子或烷基，或者两个R1可以与邻接的碳原子一同形成3~7元的环烷基或含有氧的非芳香族杂环；R2为氢原子、烷基、环烷基、环烷基所取代的烷基、或者烷氧基烷基；R3为氢原子、烷基或烷氧基烷基，R4为可以被选自烷基、三卤代烷基、烷氧基、氰基和环烷基中的1个或2个基团取代的吡啶基，或者可以被选自三卤代烷基、卤素、烷氧基和环烷基中的1个~3个基团取代的苯基；A为以下的A-1、A-2、A-3、A-4或A-5所示的基团，[化2](各基团的左侧的连接键键合于式[1]的氮杂苯并咪唑的2位，右侧的连接键键合于式[1]的W，R
11
为选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基和硝基中的基团)。；W为连接键、或者以下的W-1、W-2或W-3所示的基团，[化3](R
21
为氢原子或烷基)。；
B为以下的B-1、B-2、B-3或B-4所示的基团，[化4](各基团的左侧的连接键键合于式[1]的W，右侧的连接键键合于式[1]的Y，U1为氮原子或CR
41
，U2为氮原子或CR
42
，R
41
和R
42
各自独立地为氢原子、烷基、卤素或羟基，m和n分别为1、2或3，R
31
和R
32
各自独立地为氢原子、烷基、卤素或烷氧基烷基，或者R
31
与R
32
可以与邻接的碳原子一同形成亚烷基桥连(R
31
和R
32
在除U1和U2之外的可取代的任意位置进行取代)。；Y为氢原子、或者以下的Y-1~Y-4或Y-11~Y-16所示的基团，[化5](R
51
为烷基，p为1、2或3，q为0、1或2，r为1、2或3，T为O、S、SO2或NR
61
，此处，R
61
为氢原子、烷基，s为0、1、2或3，t为0或1)。；选自以下的(a)~(d)中的任意情况：(a)在W为连接键的情况下，
・
B为B-1或B-2且U2为氮原子时，Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4；
・
B为B-1、B-2且U2为CR
42
时(R
42
的含义与前述相同)，U1为氮原子，Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，
・
B为B-3或B-4时，Y为氢原子；(b)在W为W-1的情况下，
・
B为B-1，U1为氮原子，U2为氮原子时，Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，
・
B为B-1，
U1为氮原子，
・
U2为CR
42
时(R
42
的含义与前述相同)，Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16；(c)在W为W-2的情况下，
・
B为B-1或B-2，U1为氮原子，U2为氮原子时，Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，
・
B为B-1或B-2，U1为氮原子，U2为CR
42
时(R
42
的含义与前述相同)，Y为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下式[1]所示的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐、或者其溶剂合物，[化1]式中，R1为氢原子或烷基，或者两个R1可以与邻接的碳原子一同形成3~7元的环烷基或含有氧的非芳香族杂环；R2为氢原子、烷基、环烷基、环烷基所取代的烷基、或者烷氧基烷基；R3为氢原子、烷基或烷氧基烷基；R4为可以被选自烷基、三卤代烷基、烷氧基、氰基和环烷基中的1个或2个基团取代的吡啶基，或者可以被选自三卤代烷基、卤素、烷氧基和环烷基中的1个~3个基团取代的苯基；A为以下的A-1、A-2、A-3、A-4或A-5所示的基团，[化2]各基团的左侧的连接键键合于式[1]的氮杂苯并咪唑的2位，右侧的连接键键合于式[1]的W，R
11
为选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基和硝基中的基团；W为连接键、或者以下的W-1、W-2或W-3所示的基团，[化3]R
21
为氢原子或烷基；B为以下的B-1、B-2、B-3或B-4所示的基团，[化4]各基团的左侧的连接键键合于式[1]的W，右侧的连接键键合于式[1]的Y，U1为氮原子或CR
41
，U2为氮原子或CR
42
，R
41
和R
42
各自独立地为氢原子、烷基、卤素或羟基，m和n各自表示1、2或3，R
31
和R
32
各自独立地表示氢原子、烷基、卤素或烷氧基烷基，或者R
31
与R
32
可以与邻接的
碳原子一同形成亚烷基桥连，其中，R
31
和R
32
在除U1和U2之外的可取代的任意位置进行取代；Y为氢原子、或者以下的Y-1~Y-4或Y-11~Y-16所示的基团，[化5]R
51
为烷基，p为1、2或3，q为0、1或2，r为1、2或3，T为O、S、SO2或NR
61
，此处，R
61
为氢原子、烷基，s为0、1、2或3，t为0或1；选自以下的(a)~(d)中的任意情况：(a)在W为连接键的情况下，
・
B为B-1或B-2且U2为氮原子时，Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4；
・
B为B-1、B-2且U2为CR
42
时，其中，R
42
的含义与前述相同，U1为氮原子，Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，
・
B为B-3或B-4时，Y为氢原子；(b)在W为W-1的情况下，
・
B为B-1，U1为氮原子，U2为氮原子时，Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，
・
B为B-1，U1为氮原子，U2为CR
42
时，其中，R
42
的含义与前述相同，Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16；(c)在W为W-2的情况下，
・
B为B-1或B-2，U1为氮原子，U2为氮原子时，Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4，
・
B为B-1或B-2，U1为氮原子，U2为CR
42
时，其中，R
42
的含义与前述相同，Y为Y-11、Y-12、Y-13、Y-14、Y-15或Y-16，
・
B为B-3或B-4，Y为氢原子；(d)在W为W-3的情况下，
・
B为B-1，U1为CR
41
，其中，R
41
的含义与前述相同，U2为氮原子时，Y为Y-1、Y-2、Y-3或Y-4。2.根据权利要求1所述的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐、或者其溶剂合物，其中，W为连接键。3.根据权利要求1或2所述的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐、或者其溶剂合物，其为以下的(1)、(2)或(3)的情况：(1)B为B-1或B-2，U2为氮原子，Y为Y-1、Y-2或Y-3；或者(2)B为B-1或B-2，U2为CR
42
，Y为Y-11、Y-12或Y-15；或者(3)B为B-4，Y为氢原子。4.根据权利要求3所述的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐、或者其溶剂合物，其中，R4为选自烷基、三卤代烷基、烷氧基、氰基和环烷基中的1种基团、以及被三卤代烷基取代的吡啶基。5.根据权利要求4所述的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐、或者其溶剂合物，其中，A为A-4。6.根据权利要求1~5中任一项所述的氮杂苯并咪唑化合物或其医药上可接受的盐、或者其溶剂合物，其中，氮杂苯并咪唑化合物为以下的(1)~(213)中任一项所述的化合物，(1)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(2)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(3)1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(4){[1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、(5)3-[4-(5-{5-[2-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、(6)3-[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、(7)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙
酸、(8)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]丙酸、(9)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-({[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(10)[4-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯氧基)哌啶-1-基]乙酸、(11)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(12)3-[4-氟-4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)哌啶-1-基]丙酸、(13)3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、(14)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、(15){[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基}乙酸、(16)3-[(3R)-4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、(17)[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯氧基)哌啶-1-基]乙酸、(18)1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、(19)[4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酸、(20)3-[(3R)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、(21)1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、(22)[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸、(23)5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}-N-甲基-2-{5-[4-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺、(24)8-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)
氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮、(25)1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-N-(甲烷磺酰基)哌啶-4-羧酰胺、(26)[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-1-基]乙酸、(27)2-[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]丙酸、(28)1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯甲酰基)哌啶-4-羧酸、(29){4-[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)乙基]哌嗪-1-基}乙酸、(30)4-羟基-1-(5-{7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(31)8-(4-{7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸、(32)1-(5-{7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(33)8-(4-{7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-5-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-羧酸、(34)1-(4-{7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)吡咯烷-3-羧酸、(35){4-[(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙酸、(36)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、(37)[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]乙酸、(38)4-氟-1-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(39)[4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙酸、(40)N-[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-基]-N-甲基甘氨酸、(41)[4-(4-{7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-5-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]乙酸、(42)1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(43)[4-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲
基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酸、(44)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-氧代哌嗪-1-基]丙酸、(45)3-[4-(5-{5-[2-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、(46)[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙酸、(47)3-[(2S)-4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、(48)4-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丁酸、(49)N-[1-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]甘氨酸、(50){[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、(51){[1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、(52)N-[1-(4-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-基]甘氨酸、(53)[4-(6-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡啶-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙酸、(54)[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙酸、(55)[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙酸、(56)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、(57)3-[4-(5-{7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、(58)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[({1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]环戊基}甲基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、(59){[1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、(60)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、(61)1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲
基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(62)1-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、(63)1-(4-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、(64)1-(4-{5-[5,6-双(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、(65)1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、(66)1-(4-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、(67)1-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、(68)1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-羧酸、(69)1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(70)1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(71)1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(72)1-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(73)1-(5-{5-[3-乙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(74)1-(4-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-羧酸、(75)1-(5-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(76)1-(4-{5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、(77)1-(5-{5-[5-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(78)1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(79)1-(5-{5-[5-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(80)1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、
(81)1-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、(82)1-(4-{7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-5-[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌啶-4-羧酸、(83)1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(乙基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(84)1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-羧酸、(85)1-(4-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-甲基苯基)哌啶-4-羧酸、(86)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(乙氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]丙酸、(87)1-(5-{7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-5-[6-丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸、(88)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、(89)3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、(90)3-[4-(5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、(91)3-[4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、(92)3-[4-(4-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]丙酸、(93)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、(94){[1-(5-{5-[6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、(95){[1-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙酸、(96)3-[4-(5-{5-[5,6-双(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、(97)3-[4-(5-{5-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、(98)3-[4-(4-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环戊基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}苯基)哌嗪-1-基]丙酸、(99)3-[4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙
基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、(100)3-[(2S)-4-(5-{5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-7-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、(101)3-[4-(5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-[{[1-(甲氧基甲基)环丁基]甲基}(甲基)氨基]-1H-咪唑并[4,5...

【专利技术属性】
技术研发人员：及川幸也，平井祥，胁田和彦，藤林明子，
申请(专利权)人：日本新药株式会社，
类型：发明
国别省市：