用组胺-3受体反向激动剂进行治疗的方法技术

本发明专利技术提供了通过施用治疗有效量的组胺

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用组胺-3受体反向激动剂进行治疗的方法


[0001]本专利技术提供了通过施用治疗有效量的组胺-3受体(histamine-3 receptor，H3R)反向激动剂N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐来治疗发作性睡病、日间过度嗜睡(excessive daytime sleepiness)、阻塞性睡眠呼吸暂停、昼夜节律性睡眠障碍，与帕金森病(Parkinson
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s disease)、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder)相关的睡眠和警觉障碍(sleep and vigilance disorder)的新方法。本专利技术还提供了所述化合物在制备旨在用于治疗本文中所述病症的药物中的用途。

技术介绍

[0002]发作性睡病是涉及调节睡眠-觉醒(sleep-wake)周期的能力降低的一种慢性神经病症，并且其特征在于日间过度嗜睡和异常快速眼动(rapid eye movement，REM)睡眠表现，包括猝倒(由强烈情绪触发的肌张力的突然丧失)、从觉醒直接过渡至REM睡眠(DREM)期、睡眠麻痹和入睡前幻觉(Lancet 369：499-511)。发作性睡病的一个常见原因是由于下丘泌素/食欲肽受体2(hypocretin/orexin receptor 2)中的突变或配体产生的缺失引起的有缺陷的下丘泌素/食欲肽传导(Neurobiol Dis 2001；8：525-34)。此外，发作性睡病分类为：1型发作性睡病(或与猝倒相关的发作性睡病)，其与脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中具有低的或不可检测的下丘泌素/食欲肽A水平的下丘泌素/食欲肽产生神经元的缺失相关；2型发作性睡病(或不与猝倒相关的发作性睡病)，其与CSF中下丘泌素/食欲肽A的正常水平相关(Nat Sci Sleep.2015；7：159-169)；以及由于医学病症引起的发作性睡病。
[0003]患有发作性睡病的人在一天期间的任何时间均会经历不可抗拒的睡意侵袭(attack of sleep)，并且如果该冲动变得势不可挡(overwhelming)，患有发作性睡病的人将入睡持续数秒至数小时的时间。发作性睡病的睡眠发作(sleep episode)可在没有任何预兆的情况下发生，如果患者正在驾驶、在路上行走或操作机器，则其可能是危险的。发作性睡病的这些症状导致发作性睡病个体的生活质量显著降低。睡眠紊乱(sleep disturbance)例如日间过度嗜睡、失眠、睡眠片段化和昼夜非节律性以及睡眠开始和维持障碍(disorder of sleep initiation and maintenance)在患有神经退行性病症如帕金森病、多发性硬化、阿尔茨海默病(Alzheimer
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s disease)和其他形式的痴呆(如路易体痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆等)的患者中是常见的(Psychogeriatrics 2015；15，65-74；Neurol Sci.2013；34：1291-1296)。
[0004]中枢神经系统的组胺能神经支配仅由后下丘脑中的结节乳头核(tuberomammillary nucleus)产生。组胺能途径的激活产生觉醒，而降低的组胺能活性导致嗜睡。组胺遵循这样的昼夜节律：在觉醒期间为高水平并且在睡眠期间为较低水平。这是对来自不同来源的许多信号进行整合的结果，其达到顶点以产生昼夜变化下的促觉醒作用。组胺在调节食欲肽/下丘泌素途径中也发挥整合的作用，所述食欲肽/下丘泌素途径被认为具有强促觉醒作用(CNS NeurolDisord Drug Targets 2007；6：31-43)。发现与健康志
(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。
[0030]以上确定的化合物的可药用盐的一些实例包括但不限于N-[4-(l-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。
[0031]本文中使用的术语“发作性睡病”是指以白天期间反复出现的睡眠发作为特征的慢性神经病症，并且其也被称为导致人在不适当的时间突然入睡的罕见长期脑病症。脑无法正常调节睡眠和觉醒模式，这可导致不规律的睡眠特征、势不可挡的睡眠发作、日间过度嗜睡、睡意侵袭、猝倒、睡眠麻痹以及在夜里过度做梦和觉醒。
[0032]本文中使用的术语“猝倒”是指通常响应于情绪(例如笑和愤怒)导致的虚弱和可能的昏倒的肌控制的可逆性降低或暂时性丧失。其可导致含糊不清的言语和膝屈曲，或者在更严重的情况下导致完全麻痹。部分或完全的猝倒侵袭的持续时间从数秒至30分钟不等。
[0033]本文中使用的术语“与猝倒相关的发作性睡病或1型发作性睡病”是指日间过度嗜睡与以下中一者或两者的组合；在处于清醒(awake)或者低的或缺乏CSF下丘泌素-1(食欲肽)水平的情况下的肌张力的突然丧失。其可导致含糊不清的言语和膝屈曲，或者在更严重的情况下导致完全麻痹。这些事件通常由强烈的情绪，例如喜悦、惊奇、笑或愤怒触发。1型发作性睡病由下丘泌素(食欲肽)的缺乏引起。具有低下丘泌素的患者患有1型发作性睡病，即使他们未表现出猝倒也如此。
[0034]本文中使用的术语“不与猝倒相关的发作性睡病或2型发作性睡病”是指持续的日间过度嗜睡，但无猝倒和包括以下的症状：患者小睡(have a nap)数小时并且在觉醒之后感到恢复精神，但在短时间之后，再次感到疲倦。
[0035]本文中使用的术语“由于医学病症引起的发作性睡病”是指也称为继发性或症状性发作性睡病的病症组。通常导致发作性睡病伴猝倒的医学病症可以是肿瘤、结节病、影响下丘脑的动静脉畸形、损害下丘脑的多发性硬化斑块、副肿瘤综合征antt-Ma2抗体、Neimann-Pick C型疾病或科-勒综合征(Coffin-Lowry syndrome)。通常导致不与猝倒相关的发作性睡病的医学病症可以是：头创伤、强直性肌营养不良、普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、帕金森病或多系统萎缩。
[0036]本文中使用的术语“阻塞性睡眠呼吸暂停”是指主要在睡眠期间发生的呼吸障碍，其后果是可以持续为嗜睡形式的整个觉醒时间。这种越来越广为人知的疾病的特征在于睡眠期间上气道的周期性萎陷，以及呼吸暂停(呼吸周期性中止)、呼吸不足(呼吸的反复降低)或者通气的连续或持续降低、以及日间过度嗜睡、神经认知缺陷和抑郁。其影响身体中的几乎每个系统，即导致心血管病症的发病率提高。
[0037]本文中使用的术语“轮班工作睡眠障碍”是指特征在于影响工作时间与典型睡眠期重叠的人的失眠和过度嗜睡的昼夜节律性睡眠障碍。
[0038]本文中使用的术语“昼夜节律性睡眠障碍”是指影响睡眠时间的睡眠障碍系列。患有昼夜节律性睡眠障碍的人无法入睡，并且在工作和学校以及社会需求的通常所需的时间清醒。不规律的睡眠-觉醒型的昼夜节律性睡眠障碍是昼夜节律性睡眠障碍的一种罕见形式，并且其特征在于在整个24小本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、昼夜节律性睡眠障碍，与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，其中所述组胺-3受体反向激动剂是化合物N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。2.如权利要求1所述的方法，其中N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺的所述可药用盐选自盐酸盐、草酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。3.如权利要求1和权利要求2所述的方法，其中N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺的所述可药用盐是N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。4.如权利要求1所述的治疗发作性睡病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的组胺-3受体反向激动剂，所述组胺-3受体反向激动剂是化合物N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。5.如权利要求4所述的治疗发作性睡病的方法，其中所述可药用盐是N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。6.如权利要求4和权利要求5所述的治疗方法，其中发作性睡病是与猝倒相关的发作性睡病。7.如权利要求4和权利要求5所述的治疗方法，其中发作性睡病是不与猝倒相关的发作性睡病。8.如权利要求4和权利要求5所述的治疗方法，其中发作性睡病是由于医学病症引起的发作性睡病。9.如权利要求1所述的治疗日间过度嗜睡的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。10.如权利要求1所述的治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。11.如权利要求9所述的治疗日间过度嗜睡的方法，其中所述日间过度嗜睡与发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征、REM行为障碍、创伤后应激障碍、孤独症、唐氏综合征、睡眠中周期性肢体运动、月经相关睡眠过度或克莱恩-莱文综合征相关，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。12.如权利要求1所述的治疗昼夜节律性睡眠障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。13.如权利要求12所述的治疗昼夜节律性睡眠障碍的方法，其中昼夜节律性睡眠障碍选自不规律的睡眠-觉醒型、时差型或轮班工作型，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。14.如权利要求1所述的治疗与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。15.如权利要求1和权利要求14所述的治疗与痴呆相关的睡眠和警觉障碍的方法，其中所述痴呆选自路易体痴呆、血管性痴呆、老年性痴呆、由于阿尔茨海默病引起的痴呆和由于
帕金森病引起的痴呆和/或额颞痴呆。16.组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、昼夜节律性睡眠障碍，与帕金森病、多发性硬化、痴呆或注意缺陷多动障碍相关的睡眠和警觉障碍的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是化合物N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。17.如权利要求16所述的组胺-3受体反向激动剂的用途，其中N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺的可药用盐选自盐酸盐、草酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。18.如权利要求16和权利要求17所述的组胺-3受体反向激动剂的用途，其中N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺的所述可药用盐是N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。19.如权利要求16所述的组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗发作性睡病的药物中的用途，其中所述组胺-3受体反向激动剂是化合物N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺或其可药用盐。20.如权利要求19所述的组胺-3受体反向激动剂在制备用于治疗发作性睡病的药物中的用途，其中N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺的所述可药用盐是N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。21.如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗摩克里希纳，
申请(专利权)人：苏文生命科学有限公司，
类型：发明
国别省市：