坎帕罗酮在制备预防或治疗淀粉样脑血管病药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供坎帕罗酮在制备预防或治疗淀粉样脑血管病药物中的应用，实验发现，坎帕罗酮可在细胞水平增加ADAM10的表达，但不促进其mRNA的表达。在进一步的动物实验APP/PS1小鼠模型中发现，坎帕罗酮显著减轻了脑血管淀粉样沉淀。本发明专利技术首次通过实验证明，坎帕罗酮可通过增加ADAM10的表达，将APP的淀粉样代谢途径转化为非淀粉样代谢途径，减少可聚集可沉淀的Aβ生成。研究还发现，坎帕罗酮衍生物Alsterpaullone(ALS)在SH

【技术实现步骤摘要】
坎帕罗酮在制备预防或治疗淀粉样脑血管病药物中的应用
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年9月28日提交的中国专利申请2020110442206的优先权，所述申请的公开内容均援引入本文。


[0003]本专利技术涉及坎帕罗酮的医药用途，具体涉及坎帕罗酮在制备预防或治疗淀粉样脑血管病药物中的应用。

技术介绍

[0004]淀粉样脑血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)又称为脑嗜刚果红样血管病(cerebral congophilic angiopathy)、脑血管淀粉样变性(cerebrovascular；troyiofdosiS)，是老年人中常见的一种血管病变，主要累及脑皮质小动脉、中动脉、微动脉及毛细血管，表现为血管壁Aβ的进行性沉积(Biffi A,Greenberg SM(2011)Cerebral amyloid angiopathy:a systematic review.J Clin Neurol 7:1-9)。脑血管淀粉样变性被认为是老年人自发性颅内出血的重要原因。脑血管淀粉样变性主要有以下三种临床表现，可单独出现或合并出现：(1)反复或多发的颅内脑叶出血；(2)进行性加重的认知功能障碍；(3)刻板样短暂性神经功能缺损。脑血管淀粉样变最典型且致命的临床表现是在老年人群中的自发性脑出血，常发生于皮质与皮质下的交界处，可破入脑实质和蛛网膜下腔，根据出血的部位和范围，其症状可有很大变化，最常见的为头痛和癫痫部分性发作。脑血管淀粉样变相关颅内出血复发率高，且复发后的病死率很高。
[0005]目前，临床上针对脑血管淀粉样变性的相关治疗仍然停留在对症处理阶段。临床上治疗脑血管淀粉样变性的药物，如：免疫抑制剂，用于治疗较为罕见的炎症形式脑血管淀粉样变；对于更常见的脑血管淀粉样变，使用降压药物及抗血栓药物防止脑出血复发，而使用抗血栓药物可能会增加出血风险，这需要临床医生在个体化的基础上权衡使用抗凝剂和抗血小板药物治疗可能存在的潜在风险。所以有必要开发出新的治疗脑血管淀粉样变性的药物。
[0006]美国雅培制药公司在专利WO2008/064292A中公开了一种抗NOGO-66受体(NGR)的中和单克隆抗体，并公开了其在治疗脑血管淀粉样变性疾病中的用途。瑞士比奥根国际神经科学公司在专利WO2014/089500A公开了一种通过向受试者施用与BIIB037抗体结合于相同表位的抗Aβ抗体或其抗原结合片段来减少脑淀粉样蛋白斑块的方法。西班牙塞维利亚大学在专利WO2015/036646A中公开了一种用于治疗蛋白病或构象病的聚集蛋白和分子伴侣的组合物，并公开了其在治疗脑血管淀粉样变性疾病中的用途。尽管在过去的20多年里，全球各大制药公司及科研机构相继投入大量资金研发治疗脑血管淀粉样变性的药物，然而至今未成功开发出针对Aβ沉积这个环节进行病因治疗的药物。

技术实现思路

[0007]为了解决现有技术中的问题，本专利技术的目的在于提供坎帕罗酮(Kenpaullone)及其衍生物Alsterpaullone(ALS)在制药领域的应用。
[0008]坎帕罗酮(Kenpaullone)是一种蛋白激酶抑制剂，能够抑制CDK2和GSK3/，并在肌萎缩侧索硬化症病人的细胞模型中具有神经保护作用(YangYM,Gupta SK,Kim KJ,Powers BE,CerqueiraA,Wainger BJ,Ngo HD,Rosowski KA,Schein PA,Ackeifi CA,Arvanites AC,Davidow LS,WoolfCJ,Rubin LL(2013)A small molecule screen in stem-cell-derived motor neurons identifies a kinase inhibitor as a candidate therapeutic for ALS.Cell stem cell 12:713-726.)。Kenpaullone还是KLF4(Kruppel-Like Factor 4)抑制剂，能抑制乳腺癌干细胞的转移(YuF,Li J,Chen H,Fu J,Ray S,Huang S,Zheng H,Ai W(2011)Kruppel-like factor 4(KLF4)is required for maintenance ofbreast cancer stem cells and for cell migration and invasion.Oncogene 30:2161-2172.)；并减轻风湿性关节炎的炎症反应(Choi S,Lee K,Jung H,ParkN,Kang J,Nam KH,Kim EK,Ju JH,Kang KY(2018)Kruppel-Like Factor 4Positively RegulatesAutoimmuneArthritis in Mouse Models and RheumatoidArthritis in Patients viaModulating Cell Survival and Inflammation Factors of Fibroblast-Like Synoviocyte.Frontiers in immunology 9:1339.)。坎帕罗酮(Kenpaullone)分子式为C
16
H
11
BrN2O。
[0009]Alsterpaullone(ALS)是kenpaullone的衍生物，是几种周期蛋白依赖性激酶(CDK)的ATP竞争抑制剂。Alsterpaullone被认为是第3组髓母细胞瘤的治疗药物。研究表明，Alsterpaullone调节细胞周期的进程，它可以通过干扰线粒体膜电位来激活caspase-9，从而阻止细胞周期并刺激癌细胞凋亡。Alsterpaullone分子式为：C
16
H
11
N3O3。
[0010]AT7519是一种不具备kenpaullone类似结构的小分子多细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂。
[0011]坎帕罗酮(Kenpaullone)、Alsterpaullone(ALS)和AT7519结构如下：
[0012][0013]Aβ是由淀粉样前体蛋白APP(amyloid precursor protein)降解而来。APP通过淀粉样途径代谢，即经分泌酶(BACE1)剪切，氮端形成胞外分泌片段β(sAPPβ)，碳端形成膜保留片段C99(β－CTF)，C99再经γ分泌酶剪切形成末端AICD和AD病理相关的Aβ。APP还可经另一条非淀粉样途径代谢，即经α分泌酶(ADAM10)剪切代谢。ADAM10属于I型跨膜蛋白酶家族，是在哺乳动物大脑中最为主要的α分泌酶。APP经ADAM10切割后形成胞外分泌段α(sAPPα)和碳端膜保留片段C83(α－CTF)，从而阻断了BACE1的作用，最后减少Aβ的聚集。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.坎帕罗酮在制备预防或治疗淀粉样脑血管病药物中的应用；所述坎帕罗酮(Kenpaullone)分子式为C
16
H
11
BrN2O，化学结构式为：2.坎帕罗酮衍生物Alsterpaullone(ALS)在制备预防或治疗淀粉样脑血管病药物中的应用；所述Alsterpaullone(ALS)分子式为C
16
H
11
N3O3，化学结构式为：3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：坎帕罗酮(Kenpaullone)或其衍生物Alsterpaullone(ALS)通过增加ADAM10的表达来改善脑血管淀粉样沉淀；优选的，所述应用为淀粉样变脑血管病相关脑出血。4.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于：所述应用为淀粉样变所致自发性脑出血、头痛或癫痫部分性发作。5.坎帕罗酮(Kenpaullone)或其衍生物Alsterpaullone(ALS)在制备淀粉样蛋白Aβ抑制剂中的应用。6.如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述坎帕罗酮(Kenpaullon...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国俊，宋力，邓小娟，朱炳林，胡小童，查静思，周贵凤，陈雪，
申请(专利权)人：重庆医科大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：