一种水溶性炔酰胺缩合剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种水溶性炔酰胺缩合剂及其在酰胺、多肽、酯和硫酯类化合物合成中的应用方法。该类炔酰胺缩合剂具有较好的性能，能够高效方便地促成酰胺键与酯键的形成，羧酸的α

【技术实现步骤摘要】
一种水溶性炔酰胺缩合剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种炔酰胺缩合剂及其应用，具体涉及一种其副产物能够通过水洗除去的水溶性炔酰胺缩合剂及其制备方法和应用，属于有机合成化学


技术介绍

[0002]酰胺键广泛存在于各种功能材料、医药、农药及各种精细化学品中，是有机化学中非常重要的一类官能团。酰胺键是蛋白质的基本结构单元，多肽和蛋白质是由天然氨基酸通过酰胺键按照某种特定的顺序连接起来的具有重要功能活性的生物大分子，对各种生命活动起着重要的调节作用。传统的形成酰胺键或肽键的方法主要是通过活化试剂或缩合剂将羧酸活化形成酰氯、酸酐、活化酯、酰基叠氮等活泼中间体，然后与胺发生亲核取代反应形成酰胺或者多肽。在各种形成肽键的方法中，缩合剂法是目前多肽合成中应用最为广泛的一种方法。
[0003]N,N
’-
二环己基碳二亚胺(DCC)是由Sheehan于1955年开发出来的第一个碳二亚胺型缩合剂(J.Am.Chem.Soc.1955,77,1067-1068)，至今仍是最常用的缩合剂之一，但是反应生成的副产物N,N
’-
二环己基脲(DCU)在大多数溶剂中的溶解性都很差，即便是通过离心、柱层析的方式也很难将其从目标产物中完全除去。为了使反应的后处理简单，人们开发出溶解性更好的碳二亚胺缩合剂，如N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1981,543-545)，以及副产物可通过水洗除去的碳二亚胺缩合剂，如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(J.Org.Chem.1961,26,2525-2528)、1,3-二(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基)碳二亚胺(BDDC)(J.Org.Chem.1994,59,7503-7507)。然而，碳二亚胺型缩合剂在进行多肽缩合时，往往会导致较大程度的消旋，因此人们开发出消旋抑制剂与碳二亚胺型缩合剂配合使用，目前比较常用的有N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)(J.Am.Chem.Soc.1964,86,1839-1842)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(Chem.Ber.1970,103,788-798)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮(HOAt)(J.Am.Chem.Soc.1993,115,4397-4398)等。为了使用方便，众多科学家们将消旋抑制剂与缩合剂的功能设计到同一个分子上，如磷盐类缩合剂、脲盐/铵盐类缩合剂、亚胺盐类缩合剂等。其中1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(Tetrahedron Lett.1990,31,205-208)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(Tetrahedron Lett.1978,19,1269-1272)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(HATU)(Tetrahedron Lett.1994,35,2279-2282)等缩合剂具有缩合效率高、消旋程度小等优点，在多肽合成领域得到了广泛应用。迄今为止已经有许多的缩合剂被开发出来，然而，绝大多数常用缩合剂都需要加入当量或者过量的碱和消旋抑制剂才能够实现较好的反应效果，这些额外的添加剂大大降低了多肽合成的原子经济性，不仅提高了多肽合成的成本，对环境保护也造成了很大的压力。
[0004]2016年，赵军锋课题组设计开发出新型炔酰胺类缩合剂用于酰胺键和肽键的合成(J.Am.Chem.Soc.2016,138,13135-13138)。这种新型缩合剂具有容易制备、稳定性好、分子量小、反应条件温和、使用过程中无需任何添加剂等优点，更重要的是α-手性酸在缩合过程
中不发生消旋，大大提高了产物的纯度和收率。但现有的炔酰胺类缩合剂促进的酰胺化反应必须通过柱层析的方法来分离和纯化产物，造成成本较高。

技术实现思路

[0005]本专利技术在现有技术的基础上对炔酰胺的结构进行了改进，开发了其副产物可通过水洗除去的炔酰胺缩合剂。新型的水溶性炔酰胺缩合剂除了具有容易制备、无需额外的添加剂、不诱发消旋、底物适用范围广等优点，反应完全后还能通过弱酸水解即可使副产物溶于水中，水洗即可将副产物除去，可简化产物后处理工序。
[0006]根据本专利技术的第一种实施方案，提供一种水溶性炔酰胺缩合剂。
[0007]一种水溶性炔酰胺缩合剂，其特征在于：该炔酰胺缩合剂具有如下式(I)的结构：
[0008][0009]其中，R选自甲基磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基及其他吸电子基团。
[0010]根据本专利技术的第二种实施方案，提供一种制备具有式(I)结构的水溶性炔酰胺缩合剂的方法，该方法包括以下步骤：
[0011]1)将具有式(II)结构的N-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基)酰胺与二氯乙烯在溶剂I中混合，
[0012]2)向步骤1)的混合物中加入碱，进行反应，分离，获得具有式(I)结构的水溶性炔酰胺缩合剂；具体反应为：
[0013][0014]其中，R选自甲基磺酰基和对甲苯磺酰基。
[0015]优选的是，步骤1)中所述溶剂I为有机溶剂，优选所述溶剂I为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
[0016]优选的是，具有式(II)结构的N-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基)酰胺与二氯乙烯加入的摩尔比为1:0.8-5，优选为1:1-3；更优选为1:1.1-2。
[0017]优选的是，步骤2)中所碱为碱为NaH、CaH2、t-BuONa、KOH、NaOH、EtONa、EtOLi、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、Ca(OH)2、LiOH、DBU中的一种或多种。
[0018]优选的是，步骤2)反应温度为15-100℃，优选为20-90℃，更优选为25-80℃。反应时间为0.2-48h，优选为0.5-36h，更优选为1-24h。
[0019]优选的是，步骤2)所述分离采用过滤、离心或柱层析。
[0020]优选的是，步骤2)碱的加入量与具有式(II)结构的N-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基)酰胺加入量的摩尔比为1-10:1，优选为2-8:1；更优选为3-6:1。
[0021]根据本专利技术的第三种实施方案，提供一种水溶性炔酰胺缩合剂的应用。
[0022]一种水溶性炔酰胺缩合剂的应用，其特征在于：将具有式(I)结构的水溶性炔酰胺缩合剂用于合成酰胺、多肽、脂类化合物或硫酯类化合物。
[0023]优选的是，所述将所述水溶性炔酰胺缩合剂用于合成酯类化合物或硫酯类化合物的方法具体为：
[0024]1a)将羧酸类化合物与具有结构通式(I)的水溶性炔酰胺缩合剂在溶剂II中进行反应，获得具有式(III)结构的化合物；具体反应为：
[0025][0026]2a)步骤1)反应完成后，将获得的具有式(III)结构的化合物溶于溶剂III中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种水溶性炔酰胺缩合剂，其特征在于：该炔酰胺缩合剂具有如下式(I)的结构：式(I)中，R选自甲基磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基及其他吸电子基团。2.制备权利要求1所述水溶性炔酰胺缩合剂的方法，该方法包括以下步骤：1)将具有式(II)结构的N-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基)酰胺与二氯乙烯在溶剂I中混合，2)向步骤1)的混合物中加入碱，进行反应，分离，获得具有式(I)结构的水溶性炔酰胺缩合剂；具体反应为：其中，R选自甲基磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基及其他吸电子基团。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1)中所述溶剂I为有机溶剂，优选所述溶剂I为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；具有式(II)结构的N-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基)酰胺与二氯乙烯加入的摩尔比为1:0.8-5，优选为1:1-3；更优选为1:1.1-2；和/或步骤2)中所碱为NaH、CaH2、t-BuONa、KOH、NaOH、EtONa、EtOLi、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、Ca(OH)2、LiOH、DBU中的一种或多种；反应温度为15-100℃，优选为20-90℃，更优选为25-80℃；反应时间为0.2-48h，优选为0.5-36h，更优选为1-24h；所述分离采用过滤、离心或柱层析；碱的加入量与具有式(II)结构的N-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基)酰胺加入量的摩尔比为1-10:1，优选为2-8:1；更优选为3-6:1。4.一种水溶性炔酰胺缩合剂的应用，其特征在于：将根据权利要求1所述的水溶性炔酰胺缩合剂或根据权利要求2或3所述方法制备获得的水溶性炔酰胺缩合剂用于合成酰胺、多肽、酯类化合物或硫酯类化合物。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：将所述水溶性炔酰胺缩合剂用于合成酯类化合物或硫酯类化合物的方法具体为：1a)将羧酸类化合物与具有结构通式(I)的水溶性炔酰胺缩合剂在溶剂II中进行反应，获得具有式(III)结构的化合物；具体反应为：
2a)步骤1)反应完成后，将获得的具有式(III)结构的化合物溶于溶剂III中，加入醇类、酚类、硫醇类、硫酚类化合物中的一种，并加入催化剂，搅拌反应，获得含有酯类化合物或硫酯类化合物与副产物的混合物；具体反应为：3a)待反应完成，向步骤2)获得的含有酯类化合物或硫酯类化合物的混合物中加入稀酸配制的水溶液，水解未反应的缩合剂和反应产生的副产物，分离，获得目标酯类化合物或硫酯类化合物；其反应式为：式中，R1选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂环芳基、保护的α-氨基烷基、保护的β-氨基烷基、保护的多肽链烷基中的一种，R选自甲基磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基及其他吸电子基团中的一种，R2选自脂肪族取代基团、芳香族取代基团。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤1a)中，所述羧酸类化合物为由烃基和羧基相连构成的有机酸；所述羧酸类化合物优选为脂肪酸、芳香酸、杂环酸、炔酸、烯酸、α-氨基酸、β-氨基酸中的一种或多种，所述羧酸类化合物更优选为甲酸、乙酸、苯乙酸、石胆酸及其他脂肪族羧酸、丙炔酸、苯丙炔酸、肉桂酸、丙烯酸及其他不饱和酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、对氯苯甲酸、吡啶-2-甲酸、呋喃-2-甲酸及其他芳香酸、苄氧羰基保护氨基的α-氨基酸、叔丁氧羰基保护氨基的α-氨基酸、芴甲氧羰基保护氨基的α-氨基酸、乙酰基保护氨基的α-氨基酸以及多肽羧酸；羧酸类化合物与具有结构通式(I)的水溶性炔酰胺缩合剂的加入量的摩尔比为1:1-5，优选为1:1.1-4，更优选为1:1.2-3；所述溶剂II为二氯甲烷、水、氯仿、1,2-二氯乙烷中的任一种，或所述溶剂II为水与二甲亚砜的混合物、水与N,N-二甲基甲酰胺的混合物；和/或步骤2a)中，所述醇类、酚类、硫醇类、硫酚类化合物为官能团为-OH或-SH的有机化合物；所述醇类、酚类、硫醇类、硫酚类化合物优选为脂肪醇、芳香醇中官能团为-OH或-SH的有机化合物，所述醇类、酚类、硫醇类、硫酚类化合物更优选为乙醇、三氟乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇及其他的脂肪族伯醇和仲醇、苯酚、雌酚酮、对甲氧基苯酚、对氯苯酚、对硝基苯酚及其他取代的苯酚、乙硫醇、正己硫醇、环己硫醇、叔丁硫醇及其他的脂肪族硫醇、4-巯基苯甲酸、对甲基苯硫酚、对氯苯硫酚、对溴苯硫酚及其他取代的硫酚、氨基保护的半胱氨酸酯、多肽侧链的巯基中的任一种；所述醇类、酚类、硫醇类、硫酚类化合物与羧酸类化合物的加入量的摩尔比为1:1-20，优选为1:1.5-15，更优选为1:2-10；所述溶剂III为水、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈与水的混合物、水与二甲亚砜的混合物、水与N,N-二甲基甲酰胺的混合物中的一种或多种；所述催化剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述催化剂与羧酸类化合物的加入量的摩尔比为0.01-10:1，优选为0.02-5:1，更优选为0.03...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵军锋，刘涛，
申请(专利权)人：江西师范大学，
类型：发明
国别省市：