用于创伤愈合的润滑素制造技术

本申请涉及也被称为润滑素的蛋白聚糖4蛋白在创伤愈合和组织再生、减少瘢痕形成和促进血管生成中的用途。血管生成中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于创伤愈合的润滑素
[0001]与相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年6月21日提交的美国临时专利申请号62/688,163的优先权和利益，所述临时申请的全部内容通过参考并入本文。


[0003]本专利技术涉及也被称为润滑素的人类糖蛋白PRG4的新用途。更具体来说，本专利技术涉及使用PRG4作为促进创伤愈合的药剂。

技术介绍

[0004]蛋白聚糖4基因(PRG4)编码巨核细胞刺激因子(MSF)以及也被称为润滑素的“浅表区蛋白”的高度差异糖基化的剪接变体和糖型。浅表区蛋白最初被定位在来自于浅表区的外植体软骨的表面处，并在调制培养基中鉴定到。也被称为润滑素的PRG4首先从滑液分离，并在软骨-玻璃界面处和乳胶-玻璃界面中表现出与滑液相似的体外润滑能力。它在晚些时候被鉴定为滑膜成纤维细胞的产物，并且发现其润滑能力依赖于由外显子6编码的940个氨基酸的大的粘蛋白样结构域中的O-连接的β(1-3)Gal-GalNAc寡糖。润滑素分子被差异糖基化，并且已经报道了几种天然存在的剪接变体。它们在本文中被统称为PRG4。已显示PRG4在体内存在于滑膜、肌腱、关节软骨例如半月板的表面处以及眼睛的保护膜等部位中，并在关节润滑和滑膜体内平衡中发挥重要作用。
[0005]众所周知，润滑素减少承重表面之间的摩擦(Swann等，J Biol Chem,1981,256:5921-5；Schmidt等，JAMA Ophthalmol,2013,131(6):766-76)，因此关于其潜在益处的研究主要集中在关节上；然而，润滑素也在肝脏、心脏、肺、肾脏和其他组织中表达(Ikegawa等，Cytogenet Cell Genet,2000,90(3-4):291-7)，但它在这些组织中的作用仍然难以捉摸。屈曲指-关节病-髋内翻-心包炎(CACP)这种疾病与PRG4中的突变有关(Marcelino等，Nat Genet,1999,23(3):319-22)，并且这些患者患有关节变性、慢性炎症和心包炎(Mannurita等，Eur J Hum Gen,2014,22:197-201)，这表明润滑素除了润滑之外还具有多种生物学功能。
[0006]在人类中，润滑素以高浓度存在于关节的滑液中(～400μg/mL)，并且以较低浓度(>100μg/mL)存在于血液中(Ikegawa等，Cytogenet Cell Genet,2000,90(3-4):291-7；Ai等，PLoS One,2015,10(e0116237))。然而，正如本文中所示，本申请人发现润滑素的特性不止其润滑和抗粘附特性。因此，尽管以前的出版物显示润滑素的丧失会导致组织变性(Jay等，Arthritis Rheum,2010,62(8):2382-91；Ruan等，Transl Med,2013,5(176)；Jay等，Matrix Biology,2014,39:17-24)，但本申请人相信，本专利技术第一次证实了润滑素在创伤愈合和组织再生中发挥作用。具体来说，本申请人发现润滑素在组织损伤部位处表达并引发促进创伤愈合的生理反应，从而抑制瘢痕形成。

技术实现思路

[0007]本专利技术利用了PRG4参与促进创伤愈合和组织再生这个以前未知的发现。本申请人的发现的基础在于对PRG4促进创伤愈合的推测机制的理解。正如本文中示出的，PRG4可以通过以下方式增强内源性修复和再生：1)抑制纤维化反应，2)增加血管生成和通往损伤的血液流量，3)调节炎性反应(例如巨噬细胞极化)，和4)召集免疫细胞和成熟干细胞(MSC)以介导组织修复。因此，PRG4可以以多种新颖方式用于实现创伤愈合。
[0008]因此，一方面，本专利技术提供了一种促进组织再生或创伤愈合并同时减少瘢痕形成的方法。所述方法包括在需要的患者中向创伤或组织损伤部位给药包含润滑素的药物制剂。在一个实施方式中，所述药物制剂可以包含可药用载体。
[0009]在一个实施方式中，所述润滑素是重组人类润滑素。在一个实施方式中，所述润滑素具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列。在另一个实施方式中，所述润滑素与SEQ ID NO：1的氨基酸序列具有至少95％的氨基酸序列一致性。在另一个实施方式中，所述润滑素是人类润滑素的已知同源物或变体。
[0010]在一个实施方式中，所述创伤存在于皮肤中。例如，所述创伤存在于皮肤的表皮、真皮和/或下皮中。在一个实施方式中，所述创伤在表皮中。在另一个实施方式中，所述创伤在表皮和真皮中。在另一个实施方式中，所述创伤在表皮、真皮和下皮中。在另一个实施方式中，所述创伤在真皮和下皮中。在另一个实施方式中，所述创伤在下皮中。在另一个实施方式中，所述创伤在真皮中。
[0011]在一个实施方式中，所述创伤或组织损伤在眼中。例如，在一个实施方式中，所述创伤或组织损伤在角膜中。
[0012]在一个实施方式中，所述创伤或组织损伤是皮肤的割伤、刺伤、挫裂伤、撕裂伤、烧伤、刮伤或擦伤或手术切口。在另一个实施方式中，所述创伤是瘀伤。在另一个实施方式中，所述创伤是烧伤。在又一个实施方式中，所述创伤是皮肤溃疡。所述溃疡可以是褥疮(压迫)溃疡、糖尿病性溃疡或由细菌感染或坏死引起的溃疡。在另一个实施方式中，所述创伤或组织损伤可以是痤疮。在其他实施方式中，所述创伤或组织损伤是已从其手术切除以前形成的瘢痕组织的部位。在另一个实施方式中，所述创伤在非关节、非骨质和非骨骼的部位处，并且所述创伤不在骨骼、关节、关节软骨、肌腱或韧带中。
[0013]在一个实施方式中，所述润滑素以1μg/mL至1mg/mL的浓度提供。在另一个实施方式中，所述润滑素以100μg/mL的浓度提供。在其他实施方式中，所述润滑素以每cm2创伤面积50μg至1000μg的量提供。在其他实施方式中，所述润滑素以每cm2创伤面积50μg至500μg的量提供，而在另一个实施方式中，所述润滑素以每cm2创伤面积约75-100μg的量提供。在又一个实施方式中，所述润滑素以每cm2创伤面积10-150μg的量提供。
[0014]在其他实施方式中，所述含有润滑素的药物制剂作为溶液、悬液、乳液、洗剂、霜剂、凝胶、糊剂或软膏给药。在一个实施方式中，所述溶液作为滴剂局部给药在组织损伤部位处或注射在组织损伤部位处。在一个实施方式中，所述药物制剂被局部施用在组织损伤部位处，或通过注射给药到损伤部位。在其他实施方式中，所述药物制剂不包含透明质酸。
[0015]在另一个实施方式中，所述药物制剂作为施用到所述创伤的创伤敷料的浸渍物给药到所述创伤或组织损伤。
[0016]在一个实施方式中，所述药物制剂与镇痛剂一起给药或所述给药的药物组合物含
有镇痛剂。例如，所述镇痛剂是利多卡因或苯佐卡因。
[0017]在一个实施方式中，所述药物制剂与抗生素或抗炎剂一起给药，或所述给药的药物组合物含有抗生素或抗炎剂。例如，所述抗生素是新霉素、多粘菌素b、杆菌肽、红霉素、瑞他莫林、磺胺乙酰钠、莫匹罗星、普莫卡因、磺胺嘧啶银、磺胺米隆或奥泽沙星。例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种促进组织再生或创伤愈合并同时减少瘢痕形成的方法，所述方法包括向需要的患者中的创伤或组织损伤部位给药包含润滑素的药物制剂。2.权利要求1所述的方法，其中所述润滑素是重组人类润滑素。3.权利要求1-2中的任一项所述的方法，其中所述润滑素具有SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：1的第25-1404位残基的氨基酸序列。4.权利要求1-3中的任一项所述的方法，其中所述润滑素与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：1的第25-1404位残基的序列具有至少95％的氨基酸序列一致性。5.权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述创伤或组织损伤在眼中。6.权利要求1-5中的任一项所述的方法，其中所述创伤或组织损伤在角膜中。7.权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述创伤存在于皮肤的表皮、真皮和/或下皮层中。8.权利要求1-7中的任一项所述的方法，其中所述创伤是皮肤的割伤、刺伤、挫裂伤、撕裂伤、刮伤或擦伤或手术切口。9.权利要求1-4或7中的任一项所述的方法，其中所述创伤是瘀伤。10.权利要求1-4或7中的任一项所述的方法，其中所述创伤是烧伤。11.权利要求1-4或7中的任一项所述的方法，其中所述创伤是皮肤溃疡。12.权利要求11所述的方法，其中所述溃疡是褥疮(压迫溃疡)、糖尿病性溃疡或由细菌感染引起的溃疡。13.权利要求1-12中的任一项所述的方法，其中所述创伤位于非关节、非骨质和非骨骼的部位处，并且所述创伤不在骨骼、关节、关节软骨、肌腱或韧带中。14.权利要求1-13中的任一项所述的方法，其中所述润滑素以1μg/mL至1mg/mL的浓度提供。15.权利要求14所述的方法，其中所述润滑素以100μg/mL的浓度提供。16.权利要求1-15中的任一项所述的方法，其中所述润滑素以每cm2创伤面积10-150μg的量提供。17.权利要求16所述的方法，其中所述润滑素以每cm2创伤面积75-100μg的量提供。18.权利要求1-17中的任一项所述的方法，其中所述药物制剂作为溶液、悬液、乳液、洗剂、霜剂、凝胶、糊剂或软膏给药。19.权利要求18所述的方法，其中所述药物制剂被局部施用到所述创伤。20.权利要求1-19中的任一项所述的方法，其中所述药物制剂作为施用到所述创伤的创伤敷料的浸渍物给药。21.权利要求1-20中的任一项所述的方法，其中所述药物制剂还包含抗生素或抗炎剂或镇痛剂，或与抗生素、抗炎剂或镇痛剂一起给药。22.权利要求21所述的方法，其中所述镇痛剂是利多卡因或苯佐卡因。23.权利要求22所述的方法，其中所述抗生素是新霉素、多粘菌素b、杆菌肽、红霉素、瑞他莫林、磺胺乙酰钠、莫匹罗星、普莫卡因、磺胺嘧啶银、磺胺米隆或奥泽沙星。24.权利要求1-23中的任一项所述的方法，其包括将所述药物制剂作为液体滴剂或注射在创伤部位处进行给药。25.权利要求1-24中的任一项所述的方法，其中所述药物制剂不包含透明质酸。

【专利技术属性】
技术研发人员：罗曼，
申请(专利权)人：卢布里斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：