(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰氨衍生物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了一种式(I)所示的(2S,3R)

【技术实现步骤摘要】
(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰氨衍生物、其制备方法及用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰氨衍生物、其制备方法及用途。

技术介绍

[0002]乌苯美司(Ubenimex)，其药物名称为Bestatin；别名：由必尼美；商品名：百士欣；化学名：N-[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸。乌苯美司是1976年由日本学者梅泽滨夫从橄榄网状链霉菌的培养液中分离得到的小分子二肽化合物，可抑制多种氨肽酶活性。此外，乌苯美司还能增强宿主免疫功能，抑制肿瘤组织血管生成，从而抑制肿瘤的侵袭和转移。1987年，乌苯美司作为抗癌药物在日本正式上市，国内市场，乌苯美司作为抗癌化疗、放疗的辅助用药，特别用于延长成人非急性淋巴细胞白血病治疗后的生存期和维持缓解。
[0003]淋巴水肿是指机体某些部位淋巴液回流受阻，引起的软组织液在体表反复感染后，皮下纤维结缔组织增生，脂肪硬化。常表现为肢体增粗，皮肤增厚、粗糙，后期可能坚韧如大象皮肤，亦称“象皮肿”。淋巴水肿可以分为原发性(遗传性)、继发性(后天获得)两种。前者由于出生时淋巴管缺失或者异常造成，后者通常由于感染、恶性肿瘤、手术、瘢痕组织形成、创伤、放疗或者其他癌症治疗引起，致使淋巴管阻塞或中断，造成淋巴水肿。
[0004]白三烯B4(Leukotriene B4，LTB4)是一种细胞白三烯类介质，由白细胞产生，使白细胞活化并依附在内皮上，允许其穿过组织。在中性粒细胞中，LTB4也是一种强效化学诱导物，诱导形成活性氧类和溶酶体中酶的释放。它通过白三烯A4(LTA4)在酶的作用下水解生成。该介质在淋巴水肿患者体内出现高表达。并且，LTB4的功能是双面的，低浓度LTB4可以促进人体淋巴内皮细胞生长，高浓度LTB4会抑制淋巴管生成，诱导淋巴细胞凋亡。
[0005]有研究显示，乌苯美司不仅可用于肿瘤辅助治疗，同时也是水解酶(LTA4H)抑制剂，通过阻断LTA4水解，减少LTB4生成，使其维持低浓度状态，从而诱导淋巴内皮细胞生成，恢复淋巴管结构及代偿功能，减少淋巴液回流，最终逆转淋巴水肿。该研究最新进展已进入临床二期，虽然最近因为有效性原因停止，但是大量的临床前研究为我们指明了方向，同时安全性得到再次验证(Tian wen etc.,Sci.Transl.Med.2013August 28；5(200):200ra117.；Tian wen etc.,Sci.Transl.Med.2017May 10；9(389)；Mitch Leslie,Replumbing the lymphatic systems,Science,2018,Oct 12；362(6411):140-141；NCT02700529)。目前，原发性、继发性淋巴水肿都没有可治疗药物，甚至没有缓解症状的药物，所以，寻找一种安全有效的抗淋巴水肿药物具有重要意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术涉及一类(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰氨衍生物及其制备方法和在医药上的应用，特别是涉及如下式(I)所述的(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰氨衍生物
或异构体，在制备淋巴水肿药物中的用途，尤其是在制备适用于肿瘤及外科手术引起的淋巴水肿药物中的用途。
[0007]本专利技术的一个目的在于提供如式(I)所示的化合物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物，以及药学上可接受的盐，其中：
[0008][0009]R1选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，硝基，氰基或氨基；
[0010]R2选自：
[0011][0012]n为1-5。
[0013]在部分实施方案中，本专利技术所述的化合物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物，以及药学上可接受的盐，其中：
[0014]R1选自氢，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，氟，氯，溴或硝基；
[0015]优选地，R1选自氢，甲基，甲氧基，氟或硝基；
[0016]特别优选地，R1为氢。
[0017]在部分实施方案中，本专利技术所述的化合物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物，以及药学上可接受的盐，其中：
[0018]R2选自：
[0019]在部分实施方案中，本专利技术所述的化合物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物，以及药学上可接受的盐，其中：n为1、2、3、4或5；优选地，n为1或3；特别优选地，n为1。
[0020]本专利技术式(I)所述的化合物的优选化合物包括，但不限于：
[0021][0022]优选地，本专利技术式(I)所述的化合物的优选化合物包括，但不限于：
[0023][0024]本专利技术的另一目的在于提供制备上述式(I)化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0025][0026]第一步：将化合物(Ia)中的氨基进行保护得到化合物(Ib)；
[0027]第二步：将化合物(Ib)与(Ie)进行缩合反应得到化合物(Ic)；
[0028]第三步：将化合物(Ic)脱去保护基团G得到化合物(Id)；
[0029]第四步：将化合物(Id)脱去保护基团P得到式(I)化合物；
[0030]其中，保护基P为氨基保护基，选自-Bn，-Boc，-Cbz，-Fmoc，-Tos，-PMB；优选地，P选自-Bn，-Boc，-Cbz；特别优选地，P为-Boc；
[0031]保护基G为羧基保护基，选自C1-C6烷基，苄基；优选地，G选自C1-C4烷基，苄基；特别优选地，G为甲基；
[0032]R1，R2和n如上文所定义。
[0033]本专利技术的又一目的在于提供上述式(I)所述化合物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物，以及药学上可接受的盐在制备淋巴水肿药物中的用途。
[0034]本专利技术的又一目的在于提供上述式(I)所述化合物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物，以及药学上可接受的盐在制备适用于肿瘤或外科手术继发性淋巴水肿药物中的用途。
[0035]本专利技术通过与阳性对照组及模型组对比的抗淋巴水肿试验显示，本专利技术的化合物显示出明显的抗水肿活性，较现有技术有明显改进，具有显著地进步。
[0036]以下对本专利技术的术语进行解释，对于特定的术语，如果本专利技术中的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，以本专利技术中的含义为准；如果在本专利技术中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。除非有相反陈述，本专利技术中使用的术语具有下述含义：
[0037]本专利技术所用术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如C1-4烷基、C1-2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，优选为C1-4烷基。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
[0038]本专利技术中所用术语“C1-6烷氧基”是指具有“C1-6烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物，以及药学上可接受的盐，其中：R1选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，硝基，氰基或氨基；R2选自：n为1-5。2.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物，以及药学上可接受的盐，其特征在于，其中：R1选自氢，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，氟，氯，溴或硝基；优选地，R1选自氢，甲基，甲氧基，氟或硝基；特别优选地，R1为氢。3.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物，以及药学上可接受的盐，其特征在于，其中：R2选自：4.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物，以及药学上可接受的盐，其特征在于，其中：n为1、2、3、4或5；优选地，n为1或3；特别优选地，n为1。5.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物，以及药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：

【专利技术属性】
技术研发人员：罗新峰，马云龙，向永哲，舒天波，张济兵，王颖，
申请(专利权)人：成都苑东生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：