治疗金黄色葡萄球菌相关疾病的方法技术

本发明专利技术提供了使用抗金黄色葡萄球菌α

【技术实现步骤摘要】
治疗金黄色葡萄球菌相关疾病的方法
专利技术背景
专利

[0001]本专利技术提供了使用抗金黄色葡萄球菌α-毒素(抗AT)抗体预防和/或治疗金黄色葡萄球菌相关菌血症和脓毒症的方法，以及预防和/或治疗免疫功能不全患者的金黄色葡萄球菌相关肺炎的方法。

技术介绍

[0002]金黄色葡萄球菌(S.aureus)是引起全世界死亡率和发病率的主导原因，引起从轻度皮肤和软组织感染到如心内膜炎、骨髓炎及坏死性肺炎等严重侵袭性疾病的一系列不同的感染(洛维FD(Lowy FD)，《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)，339(8):520-32(1998)；凯尔文(Klevens)等人，《美国医学会杂志》(JAMA)298(15):1763-71(2007))。金黄色葡萄球菌通常被分类为甲氧西林抗性(MRSA)或甲氧西林敏感性(MSSA)的。若干报导已经显示，金黄色葡萄球菌感染会引起严重结果，不管耐药性状况如何(佛勒(Fowler)等人，《内科学文献》(Arch Intern Med.)163(17):2066-72(2003)；德卡拉克(de Kraker)等人，《科学公共图书馆-医学》(PLoS Med.)十月；8(10):e1001104(2011))。
[0003]抗生素是治疗金黄色葡萄球菌疾病的医疗标准。尽管引入了针对金黄色葡萄球菌的新抗生素，但新耐药机制的出现需要新的方法来预防或治疗金黄色葡萄球菌疾病。在抗生素时代之前，向感染患者被动给予免疫血清在临床上被用于治疗细菌感染(科勒(Keller)和斯蒂姆(Stiehm)，《临床微生物学评论》(Clin Microbiol Rev)13(4):602-14(2000))。当今，使用类似的方法来治疗一些毒素介导的细菌疾病(例如肉毒中毒、白喉、破伤风)(科勒和斯蒂姆，《临床微生物学评论》13(4):602-14(2000)；艾侬(Arnon)等人，《新英格兰医学杂志》(N.Engl.J.Med.)354:462-471(2006))。已经通过比较AT表达缺陷型金黄色葡萄球菌菌株与同基因的野生型亲本菌株显示，金黄色葡萄球菌α毒素(AT)是若干金黄色葡萄球菌疾病模型(例如皮肤坏死、肺炎、脓毒症、心内膜炎及乳腺炎)中的关键毒力决定因素(在众多其他细胞外因素之中)(布拉穆雷(Bramley)等人，《感染与免疫》(Infect Immun.)57(8):2489-94(1989)；拜耳(Bayer)等人，《感染与免疫》65:4652-4660(1997)；科诺德(Kernodle)等人，《感染与免疫》65:179-184(1997)；布贝克瓦登伯格(Bubeck Wardenburg)等人，《感染与免疫》75(2):1040-4(2007)；布贝克瓦登伯格等人，《实验医学杂志》(J Exp Med.)205(2):287-94(2008)；小林(Kobayashi)等人，《传染病杂志》(J Infect Dis.)204(6):937-41(2011))。
[0004]AT是90％的金黄色葡萄球菌菌株产生的溶细胞性33kDa成孔毒素，并且被视为主要毒力因素。它是以单体形式分泌并且结合靶细胞膜上的特异性受体ADAM-10(维尔克(Wilke)和布贝克瓦登伯格，《美国国家科学院院刊》(PNAS)107(30):13473-8(2010)；坏岛(Inoshima)等人，《自然
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医学》(Nat Med)17(10):1310-4(2011))。AT低聚合成七聚体前体孔并且进行构象变化，从而引起跨膜β-桶蛋白形成，并且随后引起细胞溶解(巴卡迪
(Bhakdi)和特拉努姆-延森(Tranum-Jensen)，1991；宋(Song)等人，1996)。血小板以及上皮、内皮和免疫细胞(例如淋巴细胞和巨噬细胞)易受AT溶解影响，表明该毒素对组织损害和免疫逃避具有直接影响(巴卡迪和特拉努姆-延森，《微生物学评论》(Microbiol Rev.)55(4):733-51(1991)；拉吉尔(Ragle)和布贝克瓦登伯格，《感染与免疫》77(7):2712-8(2009)；特卡奇克(Tkaczyk)等人，《临床免疫学与疫苗》(Clin Vaccine Immunol)19(3):377-85(2012))。还已经证实，AT在亚溶解浓度下发挥重要的细胞毒性作用(格里明格尔(Grimminger)等人，《免疫学杂志》(J Immunol.)159(4):1909-16(1997)；维尔克和布贝克瓦登伯格，《美国国家科学院院刊》107(30):13473-8(2010)；坏岛等人，《自然
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医学》17(10):1310-4(2011))。AT在巨噬细胞膜上结合并进行低聚合使NLRP3炎性体活化，由此连同其他葡萄球菌病原体相关分子模式(PAMP)一起诱导IL-1β分泌并促进细胞死亡(克拉文(Craven)等人，《公共科学图书馆
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综合》(PLoS One)4(10)(2009)；科拜耳(Kebaier)等人，《传染病杂志》(J Infect Dis)205(5):807-17(2012))。促炎性细胞因子表达(例如IL-1β)增加是急性肺损伤的标志(古德曼(Goodman)等人，《细胞因子与生长因子评论》(Cytokine Growth Factor Rev)14(6):523-35(2003))。
[0005]AT在亚溶解浓度下还使ADAM-10介导的存在于细胞-细胞粘附接触中的E-钙粘素的蛋白水解活化，导致上皮完整性的破坏并且促成肺炎以及皮肤和软组织感染中所见的上皮损害(坏岛等人，《自然
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医学》17(10):1310-4(2011)；马瑞斯基(Maretzky)等人，《美国国家科学院院刊》102(26):9182-7(2005)；坏岛等人，《皮肤病学研究杂志》(J Invest Dermatol.)132(5):1513-6(2012))。AT通过直接和间接活性发挥其细胞毒性作用，从而建立有助于细菌生长和侵袭性疾病的环境。因此，AT的靶向抑制可以预防或限制金黄色葡萄球菌相关疾病。这一假说得到了其他研究的支持，这些研究证实，在鼠类感染模型中，在针对AT进行主动或被动免疫之后金黄色葡萄球菌疾病的严重程度降低(门择斯(Menzies)和科诺德，《感染与免疫》64(5):1839-41(1996)；布贝克瓦登伯格等人，《实验医学杂志》(J Exp Med.)205(2):287-94(2008)；拉吉尔和布贝克瓦登伯格，《感染与免疫》77(7):2712-8(2009)；肯尼迪(Kennedy)等人，《传染病杂志》202(7):1050-8(2010)；特卡奇克等人，《临床免疫学与疫苗》19(3):377-85(2012))。
[0006]具有Fc变体区域的抗AT抗体和其亲本抗体LC10是人类高亲和力抗AT mAb(先前披露于美国临时申请号61/440,581和国际申请号PCT/US 2012/024201(以WO 2012/109205公本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.分离的抗金黄色葡萄球菌α毒素(抗AT)抗体或其抗原结合片段在制备预防或降低哺乳动物受试者的金黄色葡萄球菌相关免疫功能不全性肺炎的严重程度的药物组合物中的应用，其中该分离的抗体或其抗原结合片段免疫特异性地结合金黄色葡萄球菌α毒素多肽并且包括：包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的VH CDR1；包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的VH CDR2；包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列的VH CDR3；包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的VL CDR1；包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VL CDR2；以及包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的VL CDR3。2.如权利要求1所述的应用，其中所述哺乳动物受试者是人类。3.如权利要求1所述的应用，其中所述分离的抗AT抗体或其抗原结合片段是选自下组...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：米迪缪尼有限公司，
类型：发明
国别省市：