一种苯并二氮杂类药物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种苯并二氮杂类药物的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)式Ⅱ中间体在二异丙基氨基锂存在下与二

【技术实现步骤摘要】
一种苯并二氮杂类药物的制备方法


[0001]本专利技术涉及但不限于医药化工领域，尤其涉及一种苯并二氮杂类药物的制备方法。

技术介绍

[0002]瑞马唑仑(Remimazolam)，化学名：3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮-4-基]丙酸甲酯，是由GSK公司设计，PAION公司开发的一种新型水溶性超短效静脉麻醉药，具有半衰期短、恢复快、治疗窗广的特点。瑞马唑仑为咪达唑仑的衍生物，是在咪达唑仑的结构上引入一个可以代谢的丙酸甲酯侧链，从而得到具有超短作用的苯并二氮杂类药物。与同类麻醉药物相比，瑞马唑仑起效更快，代谢更快，且代谢产物活性低，药物之间的相互作用较弱，具有良好的有效性和安全性。瑞马唑仑具有巨大的市场潜力，有望成为镇静/麻醉领域的一线药物。其结构式如下所示：
[0003][0004]现有文献报道瑞马唑仑的合成路线主要为：
[0005][0006]专利CN102753525A中公开了在制备式III中间体时，使用手性物料(R)-1-氨基-2-丙醇，其物料成本较高。同时需要使用甲苯作为结晶溶剂，存在毒性较高等缺陷。
[0007]专利CN108033964A中公开了式III中间体的制备方法，同样需要使用手性物料(R)-1-氨基-2-丙醇，在后处理中采用柱层析纯化得到产物，操作复杂，生产成本较高，不利于工业化放大。
[0008]专利US2016009680A1公开了在制备式III中间体时，虽然使用消旋体的1-氨基-2-丙醇作为起始物料，但是反应条件苛刻，操作繁琐，收率较低，使得该方法存在一定局限性。
[0009]因此，为了工业生产、推广以及经济效益，急需研发出一种合成步骤更短、反应速度更快、操作简单的瑞马唑仑制备方法。

技术实现思路

[0010]以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。
[0011]本专利技术提供一种苯并二氮杂类药物瑞马唑仑的制备方法，本专利技术的制备方法所用原料和试剂易得，价格便宜，成本较低，且易于工业化，具有合成产率高、产品纯度好等优点。
[0012]本专利技术提供了一种苯并二氮杂类药物的制备方法，所述的苯并二氮杂类药物为式Ⅰ化合物，所述的制备方法包括以下步骤：
[0013](1)式Ⅱ中间体在二异丙基氨基锂存在下与二-吗啉代磷酰氯化物(BMPC)生成活性中间体，然后加入外消旋体的1-氨基-2-丙醇，在反应结束后经处理，并用甲基叔丁基醚重结晶，得到式Ⅲ中间体的精品；
[0014][0015](2)将步骤(1)得到的式III中间体精品在氧化试剂下发生氧化反应，经苯磺酸成盐后，得到式Ⅰ化合物
[0016][0017]在本专利技术一些实施方案中，步骤(1)中所述温度范围为-18℃～0℃，优选地，为-10℃～-5℃。
[0018]在本专利技术一些实施方案中，步骤(1)中所述外消旋体的1-氨基-2-丙醇与式Ⅱ中间体的质量比为0.5:1～0.8:1，优选地，为0.65:1。
[0019]在本专利技术一些实施方案中，步骤(1)中所述外消旋体的1-氨基-2-丙醇的添加采用分两次以上加入的方式，例如采用两次加入的方式，第一部分采用外消旋体的1-氨基-2-丙醇的四氢呋喃溶液进行滴加，并且控制反应体系的温度(例如-2℃～4℃)，滴毕后升温至室温(例如25℃左右)，并反应1-3h；然后，将余下的外消旋体的1-氨基-2-丙醇的四氢呋喃溶液，并在室温下进行反应。
[0020]在本专利技术一些实施方案中，步骤(1)中所述重结晶溶剂为甲基叔丁基醚，然后采用单一溶剂如异丙醇，乙酸乙酯，甲苯，甲基叔丁基醚；或者混合溶剂如乙酸乙酯-正庚烷体系，N,N-二甲基甲酰胺-纯化水体系，异丙醇-正庚烷体系，无固体析出或收率较低。
[0021]在本专利技术一些实施方案中，步骤(1)中所述重结晶中甲基叔丁基醚与式Ⅱ中间体的质量比为2:1～8:1，优选地，为4:1。
[0022]在本专利技术一些实施方案中，步骤(1)中所述重结晶析晶的温度为-10～25℃，优选地，为0℃～5℃。
[0023]在本专利技术一些实施方案中，步骤(1)中所述重结晶析晶的时间为1～8h，优选地，为1～3h。
[0024]在本专利技术上述实施方案中，步骤(2)中所述氧化试剂为次氯酸钠-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)体系、戴斯-马丁氧化剂或Burgress试剂，优选地，为次氯酸钠-四甲基哌啶氮氧化物体系。
[0025]在本专利技术一些实施方案中，步骤(2)中所述氧化试剂为次氯酸钠-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)体系，其中，次氯酸钠与式Ⅲ中间体质量比为0.5:1～2:1，优选地，为1:1；四甲基哌啶氮氧化物与式Ⅲ中间体的质量比为0.001:1～0.008:1，优选地，为0.0035:1。
[0026]在本专利技术上述实施方案中，步骤(2)中所述苯磺酸与式Ⅲ中间体质量比为0.22:1～0.45:1，优选地，为0.29:1。
[0027]在本专利技术一些实施方案中，步骤(2)中加入苯磺酸是以苯磺酸乙醇溶液的形式进行添加的，任选地，所述乙醇与苯磺酸质量比为4:1～10:1，优选地，为8:1。
[0028]在本专利技术一些实施方案中，步骤(2)在苯磺酸成盐后还包括析晶，所述析晶的时间为2～16h，优选4～6h；析晶后，经过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，45℃温度下减压干燥5-10h得到最终产品。
[0029]本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的其他优点可通过在说明书中所描述的方案来实现和获得。
具体实施方式
[0030]为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本专利技术的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
[0031]在本申请实施例中，高效液相型号：Agilent 1100LC。
[0032]实施例1
[0033]3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯的制备：
[0034][0035]将(3S)-7-溴-2,3-二氢-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮-3-丙酸甲酯
(10g，0.025mol)溶于23g四氢呋喃中，氮气保护下降温至-10℃；缓慢滴加11.2g二异丙基氨基锂，有升温，控温-10℃～-5℃，加完后升温至0℃反应；搅拌1h后加入二-吗啉代磷酰氯化物(12.7g，0.05mol)，保温0℃反应3h；将1-氨基-2-丙醇(5.5g，0.073mol)溶于10g四氢呋喃中滴加至体系内，控温-2℃～4℃，滴完后升温至25℃，搅拌2h；将1-氨基-2-丙醇(1g，0.013mol)溶于1g四氢呋喃中滴加至体系内，25℃下搅拌16h；薄层色谱分析确定反应终点，反应完毕，体系旋干，向残渣中加入70g二氯甲烷和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯并二氮杂类药物的制备方法，所述的苯并二氮杂类药物为式Ⅰ化合物，所述的制备方法包括以下步骤：(1)式II中间体在二异丙基氨基锂存在下与二-吗啉代磷酰氯化物(BMPC)生成活性中间体，然后加入外消旋体的1-氨基-2-丙醇，在反应结束后经处理，并用甲基叔丁基醚重结晶，得到式III中间体精品；(2)将步骤(1)得到的式III中间体精品在氧化试剂下发生氧化反应，经苯磺酸成盐后，得到式Ⅰ化合物：2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述生成活性中间体的温度范围为-18℃～0℃，优选地，为-10℃～-5℃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述外消旋体的1-氨基-2-丙醇与式Ⅱ中间体的质量比为0.5:1～0.8:1，优选0.65:1。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述重结晶中甲基叔丁基醚与式Ⅱ中间体的质量比为2:1～8:1，优选地，为4:1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述重结晶析晶的温度为-10℃～25℃，优选地，为0℃～5℃。6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述重结...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱晓鹤，徐浩宇，鲁林，蔡伟，秦浩，罗宏军，李浩冬，徐辰俊，王圣钦，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：