作为激酶抑制剂的杂环化合物制造技术

本文提供作为CDK4或CDK6或者其它CDK抑制剂的杂环化合物。可发现所述化合物作为用于疾病治疗的治疗剂的用途且可发现其在肿瘤学中的特定用途。的特定用途。的特定用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为激酶抑制剂的杂环化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年2月15日提交的第62/631,437号美国临时申请的优先权，所述申请的内容以全文引用的方式并入本文中。


[0003]本公开大体上涉及在控制细胞周期方面起到关键作用的治疗剂，且更具体地涉及抑制周期蛋白依赖性激酶(CDK)的化合物。本专利技术还提供包括本专利技术化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗与所述路径相关的疾病的方法。

技术介绍

[0004]所述细胞周期为细胞的逐次分裂之间的时间段。在这个时间段期间，必须准确地复制细胞的内容。允许细胞分裂的过程完全由多个酶促反应准确控制，其中蛋白激酶触发的蛋白质磷酸化起到主要作用。在真核细胞中，存在细胞周期的四个主要阶段/时期，即Gap-1(G1)期、合成(S)期、Gap-2(G2)期和有丝分裂(M)期。Gap-1期的延长期被称为Gap-0(G0)期或静息期(癌症(Cancers)2014，6，2224-2242)。
[0005]不受控增殖是癌症和其它增生性病症的标志，因此，这些疾病中常见异常细胞周期调控。周期蛋白依赖性激酶(CDK)构成参与细胞周期和转录的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的异二聚体家族。其包含两个主要群组：细胞周期CDK和转录CDK。CDK的功能性取决于与称为周期蛋白的调控蛋白的特异性相互作用，所述周期蛋白与其搭配物形成异二聚体复合物。这些复合物是重要的细胞过程调控因子，尤其是在细胞周期进程中。
[0006]人类蛋白质组含有20个CDK以及29个周期蛋白。CDK1、CDK2、CDK4和CDK6一般被视为细胞周期CDK，而CDK7、CDK8、CDK9和CDK11主要参与转录调控(基因组生物学(Genome Biol)2014；15(6)：122、自然细胞生物学(Nat Cell Biol)2009；11(11)：1275-6)。CDK5为非典型CDK的原型：其由非周期蛋白p35(或Cdk5R1)和p39(或Cdk5R2)活化并且在神经元生物学、血管新生和细胞分化中具有独特的有丝分裂后功能。增生信号通过活化结构上相关的CDK4和CDK6来诱导G0或G1期到S期的转变[发育(Development)，2013；140(15)：3079-93、生物化学药理学(Biochem Pharmacol)2012；84(8)：985-93、自然(Nature)2014；510(7505)：393-6]。周期蛋白D与CDK4和CDK6的结合促进转录抑制因子成视网膜细胞瘤蛋白(RB1)的磷酸化。
[0007]常常在癌症中观测到CDK过度活性，反映了其在细胞周期和转录调控中的显著作用。在癌细胞中，细胞分裂过程变得不受调控，导致引起肿瘤发展的不受控生长。多种机制有助于恶性细胞中细胞周期的失调，包含CDK4/6的扩增和过度活性或其基因组不稳定性，这可能导致CDK4/6变成细胞复制的致癌驱动因子。夺取这些机制，癌细胞可通过触发G1至S期转变而继续复制。这个过程看来是通过缩短G1期来促进的。在癌细胞中，CDK4/6拮抗包含细胞衰老和细胞凋亡的内源性肿瘤抑制机制，这进一步增进肿瘤的生长。癌细胞还上调其它CDK和周期蛋白，并且减少抑制机制，例如内源性抑制剂和肿瘤抑制蛋白。这种类型的细
胞周期失调的总体影响是恶性细胞增殖和癌症的发展(临床乳癌(Clinical Breast Cancer)，2016，1526-8209)。
[0008]已报告(例如在WO2011101409和WO2011101417中)并且已临床开发数种CDK抑制剂。夫拉平度(Flavopiridol)和R-罗斯维汀(R-Roscovitine)(塞利昔布，Seliciclib)是第一代归因于下调CDK9介导的抗细胞凋亡蛋白(尤其Mcl-1)而具有抗肿瘤活性的pan-CDK抑制剂。最近，已开发了新一代CDK抑制剂，对其进行了临床试验，并且经批准用于某些类型的癌症。一种CDK1、CDK2、CDK5和CDK9的选择性抑制剂戴那昔布(Dinaciclib)针对难治性慢性淋巴细胞性白血病，同时针对晚期雌激素受体(ER)阳性乳癌对帕泊昔布(palbociclib)进行了测试以作为CDK4和CDK6的选择性抑制剂。更具选择性的第二代和第三代CDK抑制剂(包含特异性CDK4/6抑制剂)的开发重燃了在癌症治疗中操控周期蛋白D1-CDK4/6轴的热情。目前存在三种经FDA批准的CDK4/6抑制剂：帕泊昔布、瑞博西尼(Ribociclib)和玻玛西尼(Abemaciclib)。
[0009]因此，可能极其需要开发用于使用目标大体在于CDK或尤其在于CDK4和CDK6的双重抑制的治疗剂来治疗增生性病症的疗法(包含单一疗法)。
[0010]仍需要新颖CDK4/6抑制剂。用于治疗过度增生性疾病的化合物优选地具有至少一个选自以下的有利特性：选择性、效力、稳定性、药效性和安全特征。在这方面，本文提供一种新颖类别的CDK4/6抑制剂。

技术实现思路

[0011]在一个实施例中，提供一种式(J)化合物：
[0012][0013]或其盐，其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、l、m和n如本文中详述。
[0014]在一些实施例中，提供一种式(I)化合物：
[0015][0016]或其盐，其中X、Y、A、B、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、l、m、n、p和q如本文中详述。
[0017]在一些实施例中，提供一种式(II)化合物：
[0018][0019]或其盐，其中X、Y、C、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6、l、m、n、p和q如本文中详述。
[0020]在一些实施例中，式(I)化合物或其盐具有如本文中详述的式(I-A)，
[0021][0022]另一方面，提供一种治疗有需要的个体的癌症的方法，其包括向个体施用治疗有效量的如本文中详述的化合物，例如具有式(J)、式(I)、式(II)、式(I-A)、式(I-B1)至(I-B12)、式(I-C1)至(I-C23)中的任一个的化合物，或其药学上可接受的盐。还提供一种调节个体中的CDK4/6的方法，其包括向个体施用本文中详述的化合物或其盐。还提供一种调节个体的CDK4/6以及CDK1、CDK2和CDK9中的一或多个的方法，其包括向个体施用本文中详述的化合物或其盐。还提供一种抑制细胞中的CDK4/6的方法，其包括向细胞施用本文中详述的化合物或其盐。还提供一种抑制细胞中的CDK4/6以及CDK1、CDK2和CDK9中的一或多个的方法，其包括向细胞施用本文中详述的化合物或其盐。在本文中详述的方法的一些实施例中，所述方法包括作为单一疗法施用本文中详述的化合物或其盐。
[0023]在另一方面，提供一种药物组合物，其包括本文中详述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂或赋形剂。还提供试剂盒，其包括本文中详述的化合物或其盐。试剂盒可任选地包含使用说明书，例如本文中详述的任一种方法中的使用说明书，例如用于治疗癌症。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】NR
11
R
12
、-C(O)R
10
、-C(O)NR
11
R
12
、-OC(O)NR
11
R
12
、-NR
10
C(O)R
11
、-NR
10
C(O)NR
11
R
12
、-S(O)R
10
、-S(O)2R
10
、-NR
10
S(O)2R
11
、-S(O)2NR
11
R
12
、C
3-C6环烷基、3元至12元杂环基、-(C
1-C3亚烷基)OR
10
、-(C
1-C3亚烷基)SR
10
、-(C
1-C3亚烷基)NR
11
R
12
、-(C
1-C3亚烷基)C(O)R
10
、-(C
1-C3亚烷基)C(O)NR
11
R
12
、-(C
1-C3亚烷基)NR
10
C(O)R
11
、-(C
1-C3亚烷基)NR
10
C(O)NR
11
R
12
、-(C
1-C3亚烷基)S(O)2R
10
、-(C
1-C3亚烷基)NR
10
S(O)2R
11
、-(C
1-C3亚烷基)NR
10
S(O)2NR
11
R
12
、-(C
1-C3亚烷基)S(O)2NR
11
R
12
、-(C
1-C3亚烷基)(C
3-C6环烷基)、-(C
1-C3亚烷基)(3元至12元杂环基)，其中各R5独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR
13
、-NR
13
R
14
、-C(O)R
13
、-CN、-(C
1-C3亚烷基)OR
13
、-(C
1-C3亚烷基)NR
13
R
14
、-(C
1-C3亚烷基)C(O)R
13
、C
3-C8环烷基或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C
1-C6烷基；各R6独立地为氧代基或R7，或任何两个R6基团在结合到同一碳原子时与其所连接的所述碳一起形成C
3-C6环烷基；R7独立地为氢、C
1-C6烷基、C
2-C6烯基、C
2-C6炔基、C
3-C6环烷基、3元至6元杂环基、-OR
10
、-NR
11
R
12
、-NR
10
C(O)R
11
、-NR
10
C(O)NR
11
R
12
、-S(O)2R
10
、-NR
10
S(O)2R
11
、-S(O)2NR
11
R
12
、-C(O)R
10
、-C(O)NR
11
R
12
、-(C
1-C3亚烷基)CN、-(C
1-C3亚烷基)OR
10
、-(C
1-C3亚烷基)SR
10
、-(C
1-C3亚烷基)NR
11
R
12
、-(C
1-C3亚烷基)CF3、-(C
1-C3亚烷基)C(O)R
10
、-(C
1-C3亚烷基)C(O)NR
11
R
12
、-(C
1-C3亚烷基)NR
10
C(O)R
11
、-(C
1-C3亚烷基)NR
10
C(O)NR
11
R
12
、-(C
1-C3亚烷基)S(O)2R
10
、-(C
1-C3亚烷基)NR
10
S(O)2R
11
、-(C
1-C3亚烷基)S(O)2NR
11
R
12
、-(C
1-C3亚烷基)(C
3-C6环烷基)或-(C
1-C3亚烷基)(3元至6元杂环基)，其中各R7独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-OR
13
、-NR
13
R
14
、-C(O)R
13
、-CN、-(C
1-C3亚烷基)OR
13
、-(C
1-C3亚烷基)NR
13
R
14
、-(C
1-C3亚烷基)C(O)R
13
、C
3-C8环烷基或任选地被氧代基、-OH或卤素取代的C
1-C6烷基；R
10
独立地为氢、C
1-C6烷基、C
3-C6环烷基、-(C
1-C3亚烷基)(C
3-C6环烷基)、C
6-C
14
芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基，其中的每一个独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR
15
、-NR
15
R
16
或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C
1-C6烷基；R
11
和R
12
各自独立地为氢、C
1-C6烷基、C
3-C6环烷基、-(C
1-C3亚烷基)(C
3-C6环烷基)、C
6-C
14
芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基，其中的每一个独立地任选地被以下取代：卤素、氧代基、-CN、-OR
15
、-NR
15
R
16
或任选地被卤素、-OH或氧代基取代的C
1-C6烷基；或R
11
和R
12
与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，其任选地被卤素、氧代基或任选地被卤素取代的C
1-C6烷基取代；R
13
和R
14
各自独立地为氢或C
1-C6烷基，其中R
13
和R
14
的所述C
1-C6烷基任选地被卤素、-OR
15
、-NR
15
R
16
或氧代基取代；或R
13
和R
14
与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，其任选地被卤素、氧代基或任选地被卤素或氧代基取代的C
1-C6烷基取代；且R
15
和R
16
各自独立地为氢、任选地被卤素或氧代基取代的C
1-C6烷基、任选地被卤素或氧代基取代的C
2-C6烯基、或任选地被卤素或氧代基取代的C
2-C6炔基；或R
15
和R
16
与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，其任选地被卤素、氧代基或任选地被氧代基或卤素取代的C
1-C6烷基取代；l、m、p和q各自独立地为0、1、2或3，其限制条件为m和l中的至少一个不为0；n为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(I)：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(I-A)：4.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(I-B1)至(I-B12)中的任一个：
5.根据权利要求1、2和4中任一权利要求所述的化合物或其盐，其中L为键、-CH
2-、-NH-、-O-、-S-、-SO
2-、-CO-、-NCH
3-、-SO2NH-或-NHSO
2-。6.根据权利要求1、2和4中任一权利要求所述的化合物或其盐，其中L为键。7.根据权利要求1、2和4中任一权利要求所述的化合物或其盐，其中L为-O-。8.根据权利要求1、2和4中任一权利要求所述的化合物或其盐，其中L为-NH-。9.根据权利要求1、2和4中任一权利要求所述的化合物或其盐，其中L为-S-。10.根据权利要求1、2和4中任一权利要求所述的化合物或其盐，其中L为-CH
2-。11.根据权利要求1、2和4中任一权利要求所述的化合物或其盐，其中L为-SO
2-。12.根据权利要求1、2和4中任一权利要求所述的化合物或其盐，其中L为-CO-。13.根据权利要求1、2和4中任一权利要求所述的化合物或其盐，其中L为-NCH
3-。14.根据权利要求1、2和4中任一权利要求所述的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：诺维逊生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：