包含生长抑素类似物的用于放射性药物用途的组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于放射药物用途、特别是用于诊断或治疗用途的生长抑素类似物组合物。更具体地，所述生长抑素类似物为受体选择性生长抑素肽拮抗剂。素肽拮抗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含生长抑素类似物的用于放射性药物用途的组合物
[0001]本专利技术涉及用于放射性药物用途、特别是用于诊断或治疗用途的生长抑素类似物组合物。更具体地，所述生长抑素类似物为受体选择性生长抑素肽拮抗剂。
[0002]环十四肽生长抑素-14(SRIF)影响多个细胞过程，并且还已知可以抑制某些肿瘤的生长。SRIF通过与膜结合的结构相似受体家族相互作用来诱导其生物学效应。在已被克隆并称作SSTR1-5的5个SRIF受体中，认为SSTR2介导生长激素、胰高血糖素和胃酸分泌的抑制。生长抑素受体以病理状态表达，特别是在胃肠道的神经内分泌肿瘤中表达，并且可以使用体外结合方法或体内成像技术进行鉴定，后者可以在患者体内精确定位肿瘤及其转移。由于胃肠道胰腺肿瘤中的生长抑素受体具有功能性，因此其鉴定可以用于评估所述类似物抑制患者过多激素释放的治疗功效。
[0003]WO 2008/048942中描述了一类具有高度SSTR2选择性的生长抑素肽类似物和生长抑素的拮抗剂，不过，它们没有在具有SSTR2受体的细胞中被摄入。这样的肽选择性地与克隆的SSTR2结合而不激活该受体，并且这些肽类似物在被碘化或以其他方式放射性标记时，将保留其期望的生物学特性。因此，这些肽可用于测定受体SSTR2的组织位置和细胞表达。
[0004]因此，可以便利地对这些肽进行放射性标记，并有效地用于药物筛选、成像、诊断和/或放射性核素疗法。例如，这些携带可检测标记的肽可用于在体内定位这类受体，并用于诊断肿瘤，特别是神经内分泌肿瘤的位置。
[0005]然而，需要用于此类肽的适当制剂。特别地，需要具有用于处置贮存和运输的长有效期的制剂，其还能够在施用前用放射性核素对此类肽进行有效的放射性标记。还需要这样一种制剂，尽管由于来自放射性核素的辐射发射而进行辐射分解，但该肽仍能使它们在放射性标记后保持稳定。
[0006]申请人已经发现包含与螯合剂偶联的这种肽的制剂，其允许肽在放射性标记之前和之后(即在与放射性核素配合之后)保持稳定。放射性标记后，该制剂的作用在于将因放射性核素的放射性发射导致的降解减少到最低限度。
[0007]所谓“稳定的”在本专利技术的上下文中是指肽的含量随时间得以维持。在放射性标记之前，该制剂允许肽在适当的储存条件下保持稳定至少3个月，优选至少12个月。放射性标记后，该制剂可使肽在适当的储存条件下保持稳定至少1天。
[0008]本专利技术涉及用于放射性药物用途的组合物，该组合物包含至少一种受体选择性生长抑素肽拮抗剂，特别是具有如下呈现的氨基酸序列的肽(INN：satoreotide)：
[0009][0010]这种肽可以直接在其N-末端与螯合剂且特别是螯合剂NODAGA(1-(1，3-羧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷-4，7-二乙酸)偶联。
[0011]在其N-末端与螯合剂NODAGA(下文称作“NODAGA-肽”，INN：曲沙瑞肽(satoreotide trizoxetan))偶联的肽具有如下结构：
[0012][0013]NODAGA-肽可以为盐或游离碱形式。通常，当指定NODAGA-肽的百分比或浓度时，尽管其在制剂中为盐形式，但是该值指示的是相当量的游离碱。
[0014]NODAGA-肽可以用作放射性标记的化合物的前体，且由此与适合的放射性核素例如
68
Ga
3+
阳离子配合或缀合。
[0015]本专利技术提供了受体选择性生长抑素肽拮抗剂组合物，该组合物包含：
[0016]-NODAGA-肽或其盐，
[0017]-抗氧化剂，和
[0018]-填充剂。
[0019]更优选地，本专利技术的组合物包含：
[0020]-NODAGA-肽或其盐，
[0021]-抗氧化剂，
[0022]-填充剂，和
[0023]-表面活性剂。
[0024]除非另外指示，否则阐述以下定义以示例和定义用于描述本文中的专利技术的各种术语的含义和范围。
[0025]除非另外指示，否则本专利技术中举出的全部百分比均为重量百分比(w/w)。
[0026]术语“活性成分”是指上述NODAGA-肽化合物，其最终与放射性核素配合(即放射性标记的)。
[0027]如本文所用，术语
″
抗氧化剂
″
是指具有抗氧化特性以防止活性成分和/或赋形剂特别是在辐射发射条件下的氧化降解反应、例如氧化还原过程的化合物。特别地，其为自由基清除剂，其俘获高反应性自由基，例如来源于水辐射分解的含氧自由基。
[0028]如本文所用，术语
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填充剂
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是指化合物或赋形剂，其有利于在冻干过程中操作并且能够形成具有规则表面的固体饼状物。
[0029]如本文所用，术语
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表面活性剂
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是指具有表面活性特性的化合物或赋形剂，其主要用于本组合物中以改善活性成分的水溶性，限制在固体表面和界面吸收，有助于防止活性成分降解和/或限制体外活性成分沉淀。
[0030]如本文所用，术语
″
缓冲剂
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是在稀释时添加另一种酸或碱后指用于维持溶液的pH接近选择值的弱酸或碱。缓冲剂的功能在于，当将酸或碱添加到溶液中时，防止pH快速改变。缓冲剂还将组合物的pH维持在适当的范围，以确保在加工和储存过程中DOTA-肽的稳定性和避免其降解。
[0031]如本文所用，术语
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缓冲溶液
″
是指包含弱酸及其共轭碱的混合物的水溶液，反之
亦然。当向其中添加少量强酸或碱时，缓冲溶液的pH几乎不改变。当冻干时，缓冲溶液产生缓冲剂或缓冲剂系统。
[0032]如本文所用，术语
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张度剂
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是指等渗调制剂或渗透调节剂(或渗透调节物质)，其可为缓冲溶液提供重量摩尔渗透压浓度(osmolality)。重量摩尔渗透压浓度是指离子和非离子化分子对溶液贡献的总渗透活性。
[0033]如本文所用，术语
″
增溶剂
″
是指用于提供或增加活性成分在溶剂、特别是在水中的溶解度的药用赋形剂。
[0034]抗氧化剂可以为抗氧化剂或其混合物。抗氧化剂可以选自抗坏血酸或其盐、龙胆酸或其盐、甲硫氨酸、视黄醇或乙醇。在一个优选的实施方案中，抗氧化剂选自抗坏血酸或其盐和甲硫氨酸。更优选抗氧化剂为抗坏血酸或其盐。
[0035]填充剂可以为填充剂或其混合物。填充剂可以选自糖多元醇，例如甘露醇；二糖，例如蔗糖、海藻糖或麦芽糖；多糖，例如葡聚糖；环糊精；氨基酸，例如甘氨酸；及其混合物。在一个优选的实施方案中，填充剂为二糖，更优选海藻糖。
[0036]张度剂可以为张度剂或其混合物。张度剂可以选自无机盐，例如氯化钠和氯化钾、甘露醇、右旋糖、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、甘氨酸、甘油及其混合物。
[0037]增溶剂可以为增溶剂或其混合物。增溶剂可以选自聚乙二醇，特别本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.受体选择性生长抑素肽拮抗剂组合物(I)，其中该组合物包含：-下式的NODAGA-肽或其盐，-抗氧化剂，和-填充剂。2.根据权利要求1的组合物(I)，其中该组合物包含：-NODAGA-肽或其盐，-抗氧化剂，-填充剂，和-表面活性剂。3.根据权利要求1或2的组合物(I)，其中抗氧化剂与NODAGA-肽的重量比为至少50，更优选包含50-150，有利地包含75-125。4.根据权利要求1-3任一项的组合物(I)，其中：-抗氧化剂选自抗坏血酸或其盐和甲硫氨酸，-填充剂为二糖，且-表面活性剂为聚山梨醇酯。5.根据权利要求1-4任一项的组合物，其中该组合物为冻干形式。6.根据权利要求5的组合物，其中NODAGA-肽为盐的形式，并且以相对于该组合物总重0.02％-0.20％的重量存在，优选0.03％-0.15％，更优选0.04％-0.12％。7.根据权利要求5或6任一项的组合物，其中抗氧化剂以相对于该组合物总重4％-15％的重量存在，优选6％-12％，更优选8％-10％。8.根据权利要求7的组合物，其中抗氧化剂为抗坏血酸。9.根据权利要求5-8任一项的组合物，其中填充剂以相对于该组合物总重80％-96％的重量存在，优选85％-95％，更优选88％-94％。10.根据权利要求9的组合物，其中填充剂为二糖，优选海藻糖。11.根据权利要求5-10任一项的组合物，其中表面活性剂以相对于该组合物总重0.01％-0.36％的重量存在，优选0.10％-0.25％，更优选低于0.20％。12.根据权利要求11的组合物，其中表面活性剂为聚山梨醇酯，优选聚山梨醇酯80。13.根据权利要求5-12任一项的组合物，其中该组合物包含：-NODAGA-肽乙酸盐，且其用量范围在0.02％-0.20％重量，-4％-15％重量的抗坏血酸，-80％-96％重量的二糖，和
-
0.10％-0.36％重量的聚山梨醇酯，其中NODAGA-肽乙酸盐、抗坏血酸、二糖和聚山梨醇酯共同占冻干组合物总重的98％。14.根据权利要求5-13任一项的...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：益普生制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：