具有改进的溶解性的尼洛替尼组合物制造技术

本发明专利技术提供了尼洛替尼与聚合物的盐的组合物。本发明专利技术提供的尼洛替尼组合物改进了溶解性和生物利用度，可用于治疗不受控制的细胞增殖疾病。本发明专利技术还提供了所述尼洛替尼与聚合物的盐的组合物的制备方法和应用。的盐的组合物的制备方法和应用。的盐的组合物的制备方法和应用。

【技术实现步骤摘要】
具有改进的溶解性的尼洛替尼组合物


[0001]本专利技术涉及药物组合物制备和应用领域。具体的，本专利技术提供了尼洛替尼与聚合物的盐的组合物及其制备方法和应用，其改进了溶解性和生物利用度。

技术介绍

[0002]尼洛替尼，化学名为4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺，其具有以下分子式
[0003][0004]尼洛替尼可用于治疗费城染色体阳性的慢性骨髓性白血病。尼洛替尼属于酪氨酸激酶抑制剂，它彻底改变了癌症治疗的方式，因为与传统的细胞毒性化疗相比，它对恶性细胞的作用更明确。但是，尽管市售产品使用的尼洛替尼盐酸盐包括无水物、水合物和溶剂化物等各种固态形式，它们都有着较差的水溶性。
[0005]本领域需要持续开发用于诸如尼洛替尼等酪氨酸激酶抑制剂的改良型固体口服剂型，使其具有合适的溶解特性和稳定性，并且不需要高载药量。同时，本领域需要改善尼洛替尼的溶解度和生物利用度而不损害其物理稳定性。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了改善尼洛替尼的溶解度和生物利用度而不损害其物理稳定性的组合物和方法。
[0007]A.组合物
[0008]具体的，本专利技术提供了一种组合物，其包含与选自下组的聚合物成盐的尼洛替尼：羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP),
[0009]其中，在溶出实验中，该组合物在前2小时内显示出比未与所述聚合物成盐的尼洛替尼对照组合物的溶解度提高到至少1.25倍，所述溶出实验的溶出曲线的测量使用FaSSIF作为介质，pH值为6.5。
[0010]在本专利技术的另一个方面，还提供了一种包含尼洛替尼和聚合物的盐的组合物，其中所述组合物在溶出实验中，在90分钟内释放至少20％的尼洛替尼，所述溶出实验采用100转/分钟的搅拌速度，所述组合物中尼洛替尼与水的重量比为约1/9，使用pH为6.5的FaSSIF
介质。
[0011]在本专利技术的另一个方面，还提供了一种与HPMCP盐化的尼洛替尼的组合物，其中该组合物的红外光谱在1498cm-1
处没有N-H变形振动特征峰，而在约1691cm-1
处有特征峰。
[0012]在本专利技术的另一个方面，还提供了一种用于治疗不受控制的细胞增殖疾病的方法，该方法包括向受试者施用有效量组合物的步骤，所述有效组合物包括：
[0013]与选自下组的聚合物成盐的尼洛替尼：羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP)。
[0014]定义
[0015]在整个本次申请中，引用了各种出版物。这些出版物的公开内容通过引用整体结合到本申请中，以便更全面地描述其所属的技术水平。对于其中所包含的材料，所公开的参考文献也被单独地和具体地通过引用并入本文，在其中依赖该参考文献的句子中对其进行了讨论。本文中的任何内容均不得解释为承认本专利技术无权凭借在先专利技术而早于此类出版物。
[0016]如说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一”，“一个”和“所述”包括复数对象，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及“一个官能团”，“一个烷基”或“一个残基”包括两个或更多个这样的官能团，烷基或残基等的情形。
[0017]在本文中范围可以表示为从“大约为”一个特定值和/或到“大约为”另一特定值。当用此法表达范围时，也包括从所述一个特定值和/或至所述另一特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，将理解的是，该特定值也被包含在这个范围内。还将理解的是，每个范围的端点值相对于另一端点值并且，独立地，相对于另一端点值都是重要的。还应理解，本文公开了许多值，并且除了该值本身之外，每个值在本文中还公开为该特定值的近似值。例如，如果公开值“10”，则也公开“大约为10”。还应理解，两个特定单元之间的每个单元都被公开。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。
[0018]在本公开中，说明书和最终权利要求中对组合物中特定元素或组分的重量份的引用表示该元素或组分与组合物或制品中重量份为1的任何其他元素或组分之间的重量关系。因此，在包含2重量份的组分X和5重量份的组分Y的化合物中，X和Y以2：5的重量比存在，而不管是否在其中包含其他组分。
[0019]除非特别相反地指出，否则组分的重量百分比(wt％)是基于包含该组分的制剂或组合物的总重量。
[0020]如本文中所使用的，术语“可选的”或“可选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不能发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和不发生的情况。
[0021]如本文中所使用的，术语“受试者”可以是脊椎动物，例如哺乳动物，鱼，鸟，爬行动物或两栖动物。因此，本文公开方法的受试者可以是人，非人灵长类，马，猪，兔，狗，绵羊，山羊，牛，猫，豚鼠或啮齿动物。一方面，受试者可以是人类。该术语不表示特定的年龄或性别，因此，其覆盖无论是男性还是女性的成年和新生受试者以及胎儿。在本公开的其中一方面，所述受试者是哺乳动物。患者是指患有疾病或病症的受试者。术语“患者”包括人类和兽医受试者。在所公开的方法的一些方面，在施用步骤之前，受试者已经被诊断出需要治疗的一
种或多种疾病。
[0022]如本文中所使用的，术语“治疗”是指旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状况或失调的患者的医学管理。该术语包括积极治疗，即专门针对疾病、病理状况或失调的改善性治疗，并且还包括因果治疗，即针对消除相关疾病、病理状况或失调的成因进行治疗。另外，该术语包括姑息治疗，即旨在缓解症状而不是治愈疾病、病理状态或失调的治疗；预防性治疗，即旨在最小化或部分或完全抑制相关疾病、病理状况或失调发展的治疗；支持治疗，即用于补充另一种针对相关疾病、病理状况或失调改善的特定治疗。在各个方面，该术语涵盖对受试者的任何治疗，包括哺乳动物(例如人)，并且包括：(i)防止疾病在可能易患该疾病但尚未被诊断出的对象中发生；(ii)抑制疾病，即阻止其发展；或(iii)减轻疾病，即引起疾病消退。一方面，受试者是哺乳动物，例如灵长类动物，优选的一方面，受试者是人类。术语“受试者”还包括驯养的动物(例如猫，狗等)，家畜(例如牛，马，猪，绵羊，山羊等)和实验动物(例如小鼠，兔子，大鼠，豚鼠，果蝇等)。
[0023]对药剂口服剂型的潜在实用性的一种评估是将该剂型放入标准美国药典(USP)所用溶出仪后观察到的溶出图谱(溶出曲线)。当置于溶出介质中时，多本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其包含与选自下组的聚合物成盐的尼洛替尼：羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP),其中，在溶出实验中，该组合物在前2小时内显示出比未与所述聚合物成盐的尼洛替尼对照组合物的溶解度提高到至少1.25倍，优选为提高到至少1.5倍，更优选为提高到至少2.0倍，所述溶出实验的溶出曲线的测量使用FaSSIF作为介质，pH值为6.5，优选的，所述组合物还包含药学上可接受的载体或稀释剂，和/或一种或多种辅料。2.根据权利要求1所述的组合物，其中尼洛替尼在分子水平上分散于所述聚合物中。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述聚合物是HPMCP或HPMCAS，例如为HPMCP。4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述组合物的平均粒度范围为大于约1μm至约1,000μm，优选为大于约1μm至约20μm。5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述组合物的平均粒度范围不小于约1,000nm。6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述对照组合物是尼洛替尼游离碱或以下尼洛替尼的盐：尼洛替尼的盐酸盐、富马酸盐、2-氯扁桃酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、L-酒石酸盐、戊二酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、谷氨酸盐、棕榈酸盐、奎宁酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、L-苹果酸盐、L-天冬氨酸盐、甲酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯磺酸盐、丁烷二磺酸盐、1-5-萘二磺酸盐、萘-1-磺酸盐或1-羟基萘甲酸盐，例如为与盐酸成盐的尼洛替尼。7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物为口服剂型。8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含约1mg至约10g的所述聚合物，优选为包含约20mg至约1g的所述聚合物，更优选为包含约20mg至约200mg的所述聚合物。9.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬，
申请(专利权)人：深圳市泰力生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：