一种吲唑甲酰胺类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于化学药物领域，具体涉及一种吲唑甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。本发明专利技术提供一种吲唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，所述吲唑甲酰胺类化合物如式I所示：其中，X、Y为氢或卤素，所述卤素为氟、氯、溴或碘；R1为芳基、杂芳基、含有杂原子的5-7元的杂环；所述杂芳基、含有杂原子的5-7元的杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基包括烷基、烷酰基、芳酰基、杂芳酰基。本发明专利技术提供了一种新型的吲唑甲酰胺类化合物，该吲唑甲酰胺类化合物对PARP1酶及PARP2酶具有良好的抑制作用。用。

【技术实现步骤摘要】
一种吲唑甲酰胺类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于化学药物领域，具体涉及一种吲唑甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]PARP，为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，存在于真核细胞参与DNA修复的核酶。(1)其能够抑制DNA单链损伤的修复过程，但这种DNA单链损伤可在DNA复制形成复制叉过程中转变为双链损伤(DSB)，而DSB仍可通过同源重组(HR)途径修复完成。如果肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷(包括BRCA1和BRCA2突变)，使得DSB损伤无法修复，则会导致PARP抑制剂和同源重组修复缺陷对肿瘤细胞合成致死的作用。(2)BRCA1和BRCA2只是HR修复的一部分，其他蛋白如EMSY和PTEN对于HR途径同样重要，如果HR修复途径中这些基因突变或表达沉默，PARP抑制剂即可能通过合成致死作用而产生单药抗肿瘤活性。
[0003]PARP，按照结构和功能分成4类：
①
DNA依赖PARP：PARP-1、PARP-2和PARP-3，都是通过DNA结合区域被DNA损伤激活；
②
端锚激酶(tan-kyrase)-1和-2：都具有大片段的锚蛋白促进蛋白-蛋白间相互作用；
③
含Cys-Cys-Cys-His(CCCH)片段的PARP：PARP-7、PARP-11、PARP-12和PARP-13，它们都包含与RNA结合的CCCH锌指结构，且包含Trp-Trp-Glu(WWE)片段能与ADP核糖聚合物〔poly(ADP-ribose)，PAR〕结合；
④
大型结构的PARP：PARP-9、PARP-14和PARP-15，都包含超结构域，能促进蛋白质与单ADP核糖〔mono(ADP-ribose)，MAR〕和PAR的结合。
[0004]研究显示，通过抑制PARP，可以阻断PARP参与的DNA损伤修复，加重肿瘤细胞的DNA损伤。鉴于此，本专利技术提供了一种吲唑甲酰胺类化合物，作为PARP抑制剂，为肿瘤的治疗提供新的选择。

技术实现思路

[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种吲唑甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。
[0006]本专利技术的第一个方面是提供一种吲唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，所述吲唑甲酰胺类化合物如式I所示：
[0007][0008]其中，X、Y为氢或卤素，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
[0009]R1为芳基、杂芳基、含有杂原子的5-7元的杂环；
[0010]所述杂芳基、含有杂原子的5-7元的杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基包括烷基、烷酰基、芳酰基、杂芳酰基。
[0011]在某些实施方案中，所述R1为杂芳基或含有杂原子的5-7元的杂环。
[0012]在某些实施方案中，所述R1为为等。
[0013]在某些实施方案中，所述R1为为等。
[0014]在某些实施方案中，所述吲唑甲酰胺类化合物为在某些实施方案中，所述吲唑甲酰胺类化合物为
[0015]在某些实施方案中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；优选地，所述无机酸盐为硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、或氢溴酸盐。
[0016]在某些实施方案中，所述有机酸盐为乙酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、氨基酸盐中的任一种；优选地，所述氨基酸盐为天冬氨酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、缬氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、苯丙氨酸盐、脯氨酸盐、色氨酸盐、丝氨酸盐、酪氨酸盐、半胱氨酸盐、蛋氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酰胺盐、或苏氨酸盐。
[0017]本专利技术的第二个方面是提供一种上述吲唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下合成路线：
[0018][0019]其中，X、Y、R1的的定义如本专利技术任意实施方案所述。
[0020]本专利技术的第三个方面是提供一种上述吲唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗因PARP活性抑制而改善的疾病药物中的应用。
[0021]优选地，所述因PARP活性抑制而改善的疾病为血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
[0022]作为本专利技术第三方面的应用，上述吲唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
[0023]作为本专利技术第三方面的应用，上述吲唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于肿瘤强化放疗的药物中的应用。
[0024]作为本专利技术第三方面的应用，上述吲唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于癌症化疗的药物中的应用。
[0025]作为本专利技术第三方面的应用，上述吲唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备缺乏同源重组(HR)依赖性的DNA双链断裂(DSB)修复的个体化癌症治疗的药物中的应用。
[0026]优选地，所述癌症为含有一种或多种通过HR修复DNA的DSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞的癌症。
[0027]优选地，所述癌症为具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突变表型的癌症。
[0028]优选地，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。
[0029]本专利技术的第四个方面是提供一种上述吲唑甲酰胺类化合物的药物组合物，所述药物组合物包括：所述吲唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分及至少一种药学上可接受的辅料；优选地，所述组合物是通过口服、注射、透皮、鼻腔、黏膜以及吸入方式使用的；更优选地，所述组合物为普通剂型，缓释、控释、定位或速释剂型。
[0030]与现有技术相比，本专利技术具有如下技术效果：
[0031]1、本专利技术提供了一种新型的吲唑甲酰胺类化合物，该吲唑甲酰胺类化合物对PARP1酶及PARP2酶具有良好的抑制作用。
[0032]2、本专利技术吲唑甲酰胺类化合物的制备方法，采用低廉易得的化工产品作为起始原料，且每步合成产率均较高，因此，生产成本较低且更适于工业化生产。
具体实施方式
[0033]下面结合实施例对本专利技术的吲唑甲酰胺类化合物及其制备方法和应用进行说明。
应理解，这些实施例仅用于解释本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。对外应理解，在阅读了本专利技术的内容之后，本领域技术人员对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
[0034]实施例中未注明具体条件者，按照常规反应条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0035]实施例1制备
[0036][0037]化合物2：
[0038]于15℃条件下，向化合物1(120g，615mmol，1.00eq)的CCl4(2400mL)溶液中，加入NBS(383g，2.15mol，3.50eq)，逐滴加入AIBN(20.2g，123mmol，0.20eq)的CCl4(200mL)溶液。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吲唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吲唑甲酰胺类化合物如式I所示：其中，X、Y为氢或卤素，所述卤素为氟、氯、溴或碘；R1为芳基、杂芳基、含有杂原子的5-7元的杂环；所述杂芳基、含有杂原子的5-7元的杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基包括烷基、烷酰基、芳酰基、杂芳酰基。2.根据权利1所述的吲唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为杂芳基或含有杂原子的5-7元的杂环。3.根据权利1所述的吲唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为为4.根据权利1或2所述的吲唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为5.根据权利1-4任一项所述的吲唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吲唑甲酰胺类化合物为于，所述吲唑甲酰胺类化合物为于，所述吲唑甲酰胺类化合物为6.根据权利1-5任一项所述的吲唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；优选地，所述无机酸盐为硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、或氢溴酸盐。
7.根据权利6所述的吲唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述有机酸盐为乙酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、氨基酸盐中的任一种；优选地，所述氨基酸盐为天冬氨酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、缬氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、苯丙氨酸盐、脯氨酸盐、色氨酸盐、丝氨酸盐、酪氨酸盐、半胱氨酸盐、蛋氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酰胺盐、或苏氨酸盐。8.权利要求1-7任一项所述吲唑甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：张保献，张宏武，胡杰，薛春美，康志云，李文慧，宋艳威，李军，
申请(专利权)人：北京盈科瑞创新药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：