用于抗肿瘤疗法中的双重ATM和DNA-PK抑制剂制造技术

用于抗肿瘤疗法中的双重ATM和DNA-PK抑制剂本文提供了式(I)的化合物：及其药学上可接受的盐，其中取代基如本文中所公开。这些化合物和它们的药物组合物可用于治疗肿瘤学疾病。物和它们的药物组合物可用于治疗肿瘤学疾病。物和它们的药物组合物可用于治疗肿瘤学疾病。

【技术实现步骤摘要】
用于抗肿瘤疗法中的双重ATM和DNA-PK抑制剂
专利

[0001]本专利技术涉及作为单一疗法或与放射疗法、化学疗法和/或免疫疗法联合用于治疗癌症的化合物及其药学上可接受的盐及其使用方法。

技术介绍

[0002]丝氨酸-苏氨酸激酶的PIKK(PI-3K-样激酶)家族的几个成员是已知的DNA损伤信号传导的介体。
[0003]放射疗法(RT)用于在患病期间的某个时间点治疗所有癌症患者中的>50％。尽管作出了重大努力，但以前的开发临床放射增敏剂的方法并不是非常有效，主要是由于靶向了不是对放射细胞应答的直接调节剂的非特异性途径。
[0004]需要针对肿瘤学疾病的新疗法。

技术实现思路

[0005]通常，本专利技术提供了式(I)的化合物：
[0006][0007]或其药学上可接受的盐，
[0008]其中
[0009]Z是CH、CR3或N；
[0010]Y是CHR5或NR6；
[0011]n是0、1、2或3；
[0012]R1是-O-L-N(R7)2或任选取代的四元饱和N-杂环基；
[0013]R2是C
1-3
烷基；
[0014]每个R3独立地是卤素；
[0015]R4是任选取代的烷基；
[0016]R5是氢、任选取代的C
1-3
烷基，或苄氧基；
[0017]R6是任选取代的C
1-3
烷基；
[0018]每个R7独立地是H或任选取代的C<br/>1-3
烷基；和
[0019]L是任选取代的亚乙基。
[0020]在一些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，所述化合物是式(IA)的化合物：
[0021][0022]或其药学上可接受的盐。
[0023]在特定的实施方案中，R3是卤素(例如，氟)。在进一步的实施方案中，n是0。
[0024]在更进一步的实施方案中，所述化合物是式(IB)的化合物：
[0025][0026]或其药学上可接受的盐。
[0027]在又进一步的实施方案中，R1是-O-L-N(R7)2。在一些实施方案中，一个R7是H，并且剩余的R7是任选的C
1-3
烷基。在某些实施方案中，至少一个R7是异丙基。在特定的实施方案中，R2是甲基、乙基或异丙基。在进一步的实施方案中，R2是甲基。在更进一步的实施方案中，R4是甲基。在更进一步的实施方案中，Y是CHR5。在又进一步的实施方案中，R5是氢。在其他实施方案中，R5是任选取代的C
1-3
烷基。在其他实施方案中，R5是苄氧基。在又其他实施方案中，Y是NR6。在一些实施方案中，R6是任选取代的C3烷基。在某些实施方案中，R6是异丙基。
[0028]在特定的实施方案中，所述化合物选自：
[0029][0030]及其药学上可接受的盐。
[0031]在进一步的实施方案中，所述化合物具有以下结构：
[0032][0033]或其药学上可接受的盐。
[0034]在更进一步的实施方案中，所述化合物具有以下结构：
[0035][0036]或其药学上可接受的盐。
[0037]在又进一步的实施方案中，所述化合物具有以下结构：
[0038][0039]或其药学上可接受的盐。
[0040]在另一方面，本专利技术提供了药物组合物，其包括本专利技术化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
[0041]在再一方面，本专利技术提供了一种通过将治疗有效量的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或本专利技术的药物组合物施用于有需要的患者来治疗肿瘤学疾病(例如，癌症，例如，本文所述的那些癌症)的方法。在又一方面，本专利技术提供了用于治疗肿瘤学疾病(例如，癌症，例如，本文所述的那些癌症)的药物组合物。所述药物组合物包括本专利技术化合物。在另一方面，本专利技术提供了本专利技术化合物在制备用于治疗肿瘤学疾病(例如，癌症，例如，本文所述的那些癌症)的药物中的用途。
[0042]在一些实施方案中，患者正在接受放射疗法。在某些实施方案中，将所述化合物或药物组合物与放射疗法同时施用于患者。在特定的实施方案中，在放射疗法之前将所述化合物或药物组合物施用于患者。在进一步的实施方案中，在放射疗法之后将所述化合物或药物组合物施用于患者。在更进一步的实施方案中，放射疗法包括外部、内部、近距离放射疗法或全身性暴露。在又进一步的实施方案中，患者正在接受抗肿瘤剂。在其他实施方案中，抗肿瘤剂是顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、卡奇霉素或PARP抑制剂中的一种或多种。在再一实施方案中，抗肿瘤剂是抗肿瘤生物剂和/或免疫疗法。在又一实施方案中，将所述化合物或药物组合物与抗肿瘤剂同时施用于患者。在一些实施方案中，在抗肿瘤剂之前将所述化合物或药物组合物施用于患者。在某些实施方案中，在抗肿瘤剂之后将所述化合物或药物组合物施用于患者。
具体实施方式
[0043]定义
[0044]应当理解的是，本文采用的术语用于描述具体实施方案的目的，而不是意在限制。进一步，尽管与本文所述的那些相似或等价的任何方法、装置和材料可用于本专利技术的操作或测试中，但现在描述优选的方法、装置和材料。除了上述内容以外，如说明书和所附权利要求中所使用，除非相反地指出，否则以下术语具有所示的含义。
[0045]“氨基”是指-NH2基团。
[0046]“氰基”是指-CN基团。
[0047]“羟基”是指-OH基团。
[0048]“亚氨基”是指＝NH取代基。
[0049]“硝基”是指-NO2基团。
[0050]“氧代”是指＝O取代基。
[0051]“硫代”是指＝S取代基。
[0052]“三氟甲基”是指-CF3基团。
[0053]“烷基”是指具有1至12个碳原子、优选1至8个碳原子或1至6个碳原子且通过单键连接至分子的剩余部分的直链、饱和、无环、单价烃基团或支链、饱和、无环、单价烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。任选取代的烷基基团是任选地被1、2、3、4或5个取代基取代(价态允许)的烷基基团，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR
14
、-OC(O)-R
14
、-N(R
14
)2、-C(O)R
15
、-C(O)OR
14
、-C(O)N(R
14
)2、-N(R
14
)C(O)OR
16
、-N(R
14
)C(O)R
16
、-N(R
14
)S(O)
t
R
16
(其中t是1或2)、-S(O)
t
OR
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Y是CHR5或NR6；Z是CH、CR3或N；n是0、1、2或3；R1是-O-L-N(R7)2或任选取代的四元饱和N-杂环基；R2是C
1-3
烷基；每个R3独立地是卤素或任选取代的C
1-3
烷基；R4是任选取代的烷基；R5是氢、任选取代的C
1-3
烷基，或苄氧基；R6是任选取代的C
1-3
烷基；每个R7独立地是H或任选取代的C
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烷基；和L是任选取代的亚乙基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(IA)的化合物：或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是卤素。5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中卤素是氟。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(IB)的化合物：
或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-O-L-N(R7)2。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个R7是H，且剩余的R7是任选的C
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烷基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R7是异丙基。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是甲基、乙基或异丙基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是甲基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是甲基。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是CHR5。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢。16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是任选取代的C
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【专利技术属性】
技术研发人员：付健民，王尧德，孙跃，吴国胜，陆爱军，张双，R古诺，T吉尔默，M卡斯滕，D基尔什，
申请(专利权)人：艾科思莱德制药公司，
类型：发明
国别省市：