可将组合药物按比例递送至肿瘤组织的大环两亲自组装纳米颗粒的制备方法和应用技术

可将组合药物按比例递送至肿瘤组织的大环两亲自组装纳米颗粒的制备方法和应用。本发明专利技术提供的基于大环两亲的自组装纳米颗粒(MASN)用以将组合药物的精确负载和向肿瘤的比例传递。通过将多个大环腔整合到单个纳米颗粒中，MASN可以通过宿主

【技术实现步骤摘要】
可将组合药物按比例递送至肿瘤组织的大环两亲自组装纳米颗粒的制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及一种可将组合药物按比例递送至肿瘤组织的大环两亲自组装纳米颗粒的制备方法和应用。

技术介绍

[0002]临床上对联合化疗已经进行了广泛的研究，用以提高疗效并减少副作用。对于大多数组合化学疗法，组合中药物或活性成分的比例是一个关键参数，通常决定药物是协同作用还是拮抗作用。随着临床相关癌细胞系的发展，现在有可能通过体外研究快速确定联合化疗中药物的最佳比例，以实现有效的协同作用。然而，在体外发现的这种协同作用并不总是转化为临床益处，特别是对于传统的“鸡尾酒”疗法。由于药物的药代动力学和生物分布不同，使用“鸡尾酒”疗法几乎不可能在目标部位维持最佳药物配比。为了解决这些问题，已经开发了几种纳米载体(包括脂质体，胶束和聚合物纳米颗粒)来共同递送药物组合。这些策略有效地统一了负载药物的药代动力学和生物分布。然而，当前的纳米载体通常缺乏在药物加载和递送过程中精确控制药物比例的机制，导致批次间的差异。而且，这种不精确的比例控制所带来的不确定性导致药物组合的协同作用低下，并且在癌症治疗中的疗效无法预测。因此，迫切需要一种创新的递送策略用以有效的组合治疗，该策略需满足以下条件：1)精确加载多种药物；2)按比例递送多种药物至靶标；3)具有批次间重复性。
[0003]在过去的几十年中，包括环糊精，杯芳烃，葫芦脲和柱芳烃在内的一系列大环分子在生物医学应用中受到越来越多的关注。这些大环分子通常用作药物输送中的分子容器，以提高药物溶解度，增强药物稳定性并减少副作用。与纳米载体不同，大环分子具有明确的分子结构，精确的空腔尺寸和分子量，因此可以通过严格的质量控制来保证批次间的一致性。而且，这些大环宿主通过主客体相互作用以特定的化学计量比(大多数为1：1)和特征性结合亲和力装载药物，从而可实现在给定浓度下对药物定量装载。但是，这种1：1的宿主-客体化学计量关系使得单个大环宿主无法对多种药物进行组装，从而限制了它们在联合化疗中的应用。因此，开发出一种可以精确加载多种药物的策略对于将基于大环的载体应用于联合化疗中至关重要。

技术实现思路

[0004]本专利技术目的是解决传统纳米载体无法将多药按比例递送至肿瘤组织的问题，提供一种可将组合药物按比例递送至肿瘤组织的大环两亲自组装纳米颗粒的制备方法和应用。
[0005]本专利技术的技术方案：
[0006]一种可将组合药物按比例递送至肿瘤组织的大环两亲的自组装纳米颗粒(MASN)，是通过将大环两亲化合物季铵改性的偶氮杯[4]芳烃十二烷氧基醚(QAAC4A-12C)和4-(十二烷基氧基)苯甲酰胺基封端的甲氧基聚乙二醇(PEG-12C)在水溶液中共组装的方式制备而成，能够精确负载至少两种药物活性物质。其中构筑单元QAAC4A-12C的化学式为
Ar),1.44
–
1.21(m,72H,alkyl CH2),0.80(t,J＝8.0Hz,12H,-CH3)ppm.
[0016]13
C NMR(100MHz,MeOD,δ):209.09,159.70,158.80,148.07,146.04,135.38,124.20,122.68,115.28,75.50,31.85,31.12,30.39,29.96,29.84,29.75,29.66,29.33,26.45,22.51,13.48ppm.
[0017]MS(MALDI-TOF):[M+Na-H]+
:m/z calcd.for(C
100
H
136
N8NaO
8+
):1600.04,found1600.15.
[0018]将上述制备的化合物2溶解在异丙醇溶液中，然后按照摩尔比60:1加入缩水甘油基三甲基氯化铵。将该混合物回流18小时，并真空除去溶剂。停止加热并在室温下搅拌2小时。获得黄色沉淀物(如果仍为澄清液体，则在冰水浴中搅拌10分钟)，然后用异丙醇萃取，最后得到黄色沉淀物-化合物3(QAAC4A-12C)，产率为80％。得到的1H NRM，
13
C NMR和MS数据如下：
[0019]1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):7.61(d,J＝8.0Hz,8H,Ar-H),7.29(s,8H,calix-H),6.92(d,J＝8.0Hz,8H,Ar-H),6.05(d,J＝4.0Hz,4H,-CH
2-CH(OH)-),4.50(m,8H,Ar-CH
2-Ar),4.01(m,8H,-O-CH
2-CH(OH)-),3.54(m,8H,-N-CH
2-),3.19(s,36H,N-CH3),1.97(m,8H,-CH2-CH2-O-Ar),1.48
–
1.25(m,72H,alkyl CH2),0.84(t,J＝8.0Hz,12H,-CH3)ppm.
[0020]13
C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ):207.11,160.94,159.40,147.83,146.81,135.81,124.51,122.98,115.31,75.63,70.99,68.15,64.23,53.94,32.06,31.16,30.48,30.18,29.99,29.91,29.78,29.41,26.59,22.71,14.30.
[0021]MS:[M]4+
:m/z:calcd.for(C
124
H
192
N
12
O
124+
):510.62,found 510.6195.
[0022]本专利技术提供的可将组合药物按比例递送至肿瘤组织的大环两亲自组装纳米颗粒可以作为乏氧响应载药平台应用于药物的递送中。所述纳米颗粒可以与适当的活性药物分子一起制成相应的药物组合物，适于工业应用。
[0023]本专利技术的优点和有意效果：
[0024]基于大环两亲的自组装纳米颗粒(MASN)是通过将大环两亲化合物季铵改性的偶氮杯[4]芳烃十二烷氧基醚(QAAC4A-12C)和4-(十二烷基氧基)苯甲酰胺基封端的甲氧基聚乙二醇(PEG-12C)在水溶液中共组装的方式制备。这种自组装的结构将多个大环腔整合到单个纳米颗粒中，从而使MASN能够通过宿主与客体的相互作用加载多个药物分子。QAAC4A-12C是一种特殊设计的大环两亲物，在低氧条件下比在常氧条件下对一系列化疗药物的结合亲和力低得多。QAAC4A-12C在常氧条件下的强键合，使得MASN可以精确地加载多种药物，并且可以通过药物的初始浓度和药物分子与QAAC4A-12C之间的特征结合亲和力来预测所加载药物的比例。此外，这种强大的结合亲和力还避免了血液循环和正常组织中不希望的有效载荷泄漏。当到达肿瘤时，MASN的QAAC4A-12C被缺氧肿瘤微环境中存在的生物还原酶还原，导致结合亲和力急剧下降以及负载药物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.可将组合药物按比例递送至肿瘤组织的大环两亲自组装纳米颗粒，是通过将大环两亲化合物季铵改性的偶氮杯[4]芳烃十二烷氧基醚(QAAC4A-12C)和4-(十二烷基氧基)苯甲酰胺基封端的甲氧基聚乙二醇(PEG-12C)在水溶液中共组装的方式制备而成，能够精确负载至少两种药物活性物质。2.根据权利要求1所述的可将组合药物按比例递送至肿瘤组织的大环两亲自组装纳米颗粒，其特征在于，所述至少一种药物活性物质选自治疗以下一种或多种疾病的药物：癌症、心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性缺氧性肺病或慢性肾病。3.用于制备权利要求1所述的大环两亲自组装纳米颗粒的构筑单元，其特征在于，构筑单元QAAC4A-12C的化学式为C
125
H
180
Cl5N
15
O
15
，PEG-12C的化学式为C
20
H
33
NO2(C2H4O)
n
，QAAC4A-12C和PEG-12C的结构式分别如下：其中，M＝Cl、Br或I；n为4、5、6、8。4.如权利要求3所述的制备权利要求1所述大环两亲自组装纳米颗粒的构筑单元，其特征在于，n＝4。5.如权利要求3所述的制备权利要求1所述大环两亲自组装纳米颗粒的构筑单元，其特征在于，M＝Cl。6.一种权利要求1所述的可将组合药物按比例递送至肿瘤组织的大环两亲自组装纳米颗粒的制备方法，步骤如下：将QAAC4A-12C和PEG-12C以摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘阳，郭东升，张展展，岳宇昕，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：