一种制备手性叔丁基亚磺酰胺的方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，提供了一种制备(R)

【技术实现步骤摘要】
一种制备手性叔丁基亚磺酰胺的方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体地涉及一种制备(R)-叔丁基亚磺酰胺的方法。

技术介绍

[0002]手性胺类化合物在药物和天然产物合成中具有重要的应用价值。75%以上的药物及候选药物都带有胺的官能团，因此含有胺基的化合物近年来受到不少药物学家和合成化学家的重视。叔丁基亚磺酰胺是Ellman 1997年设计合成的一种新型的手性化合物，它在众多不对称合成反应中作为一类手性辅助试剂，表现出良好的诱导作用（参考文献：Ellman，J.A.；owens，T.D.：Tang，T .P . Acc. Chem. Res.,2002,35,984.），较好地实现了高活性手性胺类化合物的合成。
[0003]手性叔丁基亚磺酰胺包括R型和S型两种手性构型，合成路线主要分为以下几种。
[0004]一类合成路线：用叔丁基硫醇做原料，通过催化剂和双氧水氧化，再通过双氧水、钒催化剂和手性配体进行不对称氧化得到手性叔丁基硫代亚磺酸酯，随后通过液氨、金属锂和硝酸铁深冷条件下得到光学纯的叔丁基亚磺酰胺。
[0005]反应方程式如下：在上述方法中，叔丁基二硫在不对称手性氧化过程耗费的时间过长（大约4天）。上述方法存在的主要问题是液氨用量过大且排氨的过程不宜将液氨回收，对环境造成污染。另外，反应过程中的恶臭的叔丁基硫醇造成严重的环保问题。
[0006]在另一种合成工艺中，以顺式手性茚胺醇为原料，通过氨基保护，用氯化亚砜反应，再与叔丁基格氏试剂发生亲核进攻，最后通过液氨、锂和硝酸铁在深冷的条件下反应得到手性叔丁基亚磺酰胺。该工艺的反应方程式如下：在该工艺方法中，虽然未使用具有恶臭气味的叔丁基硫醇，但是该工艺使用的其他物
料成本较高，整体步骤较长，不利于工业化生产。

技术实现思路

[0007]为解决现有工艺中存在的问题，本专利技术提供一种新的制备手性(R)-叔丁基亚磺酰胺的方法，该方法的合成路线如下：X选自Cl、Br、I；R选自甲基、乙基、异丁基、正丁基、异丙基、正丙基、3-戊基、苯甲基；所述方法包括以下步骤：步骤（1）：在有机溶剂1中加入镁金属和卤代叔丁烷sm，通过格氏反应制备化合物1，向包含化合物1的格氏反应液中通入二氧化硫气体，经反应得到化合物2；步骤（2）：将化合物2、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）加到有机溶剂2中，在5℃至10℃的温度下，滴加氯化亚砜，反应得到化合物3；步骤（3）：将醇试剂、手性生物碱化合物加到有机溶剂3中，在-35℃
±
5℃的温度下，滴加化合物3在有机溶剂3中的溶液，反应得到化合物4；其中，所述醇试剂选自甲醇、乙醇、异丁醇、正丁醇、异丙醇、正丙醇、3-戊醇、苯甲醇中的至少一种；所述手性生物碱化合物选自奎尼丁、辛克宁、辛可尼丁、奎宁中的至少一种；步骤（4）：在液氨中加入硝酸铁、金属锂或金属钠、以及化合物4在有机溶剂4的溶液，反应得到化合物TM。
[0008]根据本专利技术的一些实施方案，在步骤（1）中，所述格氏反应在镁屑的存在下进行，其中，镁屑∶卤代叔丁烷∶二氧化硫=1.0∶1.2-1.3∶2-2.5；所述卤代叔丁烷为叔丁基溴或叔丁基碘；优选地，在-5℃至5℃的温度下，向格氏反应液中通入二氧化硫气体。较低的温度可以提高气体的溶解度，提高原料利用率。
[0009]根据本专利技术的一些实施方案，在步骤（1）中，所述有机溶剂1选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚中的至少一种。
[0010]根据本专利技术的一些实施方案，在步骤（2）中，化合物2∶氯化亚砜∶N,N-二甲基甲酰胺（DMF）=1.0∶1.1-1.4∶0.1；优选地，在5℃至10℃的温度下，滴加氯化亚砜。
[0011]根据本专利技术的一些实施方案，在步骤（2）中，所述有机溶剂2选自二氯甲烷、二氯乙
烷中的至少一种。
[0012]根据本专利技术的一些实施方案，在步骤（3）中，化合物3：醇试剂：手性生物碱化合物=1:3.0-5.0∶1.05-1.2；优选地，在-35℃
±
5℃的温度下，滴加化合物3的有机溶剂3中的溶液。在步骤（3）中，醇试剂优选采用位阻较小的醇，例如异丁醇。大位阻的醇试剂（例如，叔丁醇）在一些条件下几乎不能发生反应。与其他几种醇试剂相比，采用异丁醇可以获得更高的R构型产物，ee%值可以高达95%。
[0013]根据本专利技术的一些实施方案，在步骤（3）中，所述手性生物碱化合物选自奎尼丁、辛克宁、辛可尼丁、奎宁中的至少一种。在本专利技术中，采用单一一种生物碱化合物即可获得良好的手性催化效果，无需结合其他类型的催化剂。单独采用这几种生物碱化合物一种或几种的组合均可获得理想的手性收率。此外，专利技术人发现，采用奎尼丁作为反应试剂可以得到更高比例（相对于S构型的比例）的R构型产物。反应产物粗品中的R构型产物与S构型产物的比例可以达到约96%。另外，手性生物碱化合物奎尼丁方便回收，回收率可以达到99%。
[0014]根据本专利技术的一些实施方案，在反应步骤（3）中，以化合物3计，所述手性生物碱化合物的摩尔当量为1.0-2.0。在本专利技术中的步骤（3）中，反应结束后，加入的绝大部分的手性生物碱化合物可以回收并套用，可大大降低了生产成本。
[0015]根据本专利技术的一些实施方案，在步骤（3）中，所述有机溶剂3选自异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯中的至少一种。在本步骤中，优选采用常见的醚类溶剂异丙醚、甲基叔丁基醚。选择这些溶剂不仅带来高的收率，而且成本低，适于工业化生产。
[0016]在本专利技术的一些实施方案中，在步骤（4）中，化合物4、金属锂与硝酸铁的摩尔比为1∶0.07-0.01∶3-5。液氨用作溶剂，用于溶解硝酸铁，以便硝酸铁与金属钠或金属锂发生反应。
[0017]根据本专利技术的一些实施方案，在步骤（4）中，有机溶剂4选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚中的至少一种。
[0018]本专利技术的有益效果本专利技术采用新的方法制备手性(R)-叔丁基亚磺酰胺，该方法避开了现有工艺的缺点，未使用恶臭的叔丁基硫醇，使用的原料卤代叔丁烷、溶剂等都是常见试剂且价格便宜的物料，且手性生物碱化合物可以回收利用，更适合工业化生产。
附图说明
[0019]图1是本专利技术实施例4制备得到的化合物4-3粗品的正相HPLC图谱；图2是(R)-叔丁基亚磺酰胺标准品的正相HPLC图谱；图3是本专利技术实施例制备得到的(R)-叔丁基亚磺酰胺的正相HPLC图谱；图4是本专利技术的实施例制备的(R)-叔丁基亚磺酰胺的1HNMR图谱。
具体实施方式
[0020]下面通过具体的实施例对本专利技术作进一步的说明。
[0021]实施例1化合物2的制备
在干燥的玻璃反应釜中，氮气保护，加入镁屑（24g，1.0eq），加热至45-55℃。另取配制瓶，加入叔丁基溴（177g，1.3eq）、2-甲基四氢呋喃MeTHF（500g），混合均匀，滴加部分混合液加入到反应瓶中，形成格氏反应体系，降温至40-50℃，滴加叔本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备手性叔丁基亚磺酰胺的方法，所述方法包括以下合成路线：X选自Cl、Br、I；R选自甲基、乙基、异丁基、正丁基、异丙基、正丙基、3-戊基、苯甲基；所述方法包括以下步骤：步骤（1）：在有机溶剂1中加入镁金属和卤代叔丁烷sm，通过格氏反应制备化合物1，向包含化合物1的格氏反应液中通入二氧化硫气体，经反应得到化合物2；步骤（2）：将化合物2、N,N-二甲基甲酰胺加到有机溶剂2中，滴加氯化亚砜，反应得到化合物3；步骤（3）：将醇试剂、手性生物碱化合物加到有机溶剂3中，滴加化合物3在有机溶剂3中的溶液，反应得到化合物4；其中，所述醇试剂选自甲醇、乙醇、异丁醇、正丁醇、异丙醇、正丙醇、3-戊醇、苯甲醇中的至少一种；所述手性生物碱化合物选自奎尼丁、辛克宁、辛可尼丁、奎宁中的至少一种；步骤（4）：在液氨中加入硝酸铁、金属锂或金属钠、以及化合物4在有机溶剂4的溶液，反应得到化合物TM。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述格氏反应在镁屑的催化下进行，其中，镁屑∶卤代叔丁烷∶二氧化硫=1.0∶1.2-1.3∶2-2.5；所述卤代叔丁烷为叔丁基溴或叔丁基碘。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂1选自四氢呋喃、2-甲基四...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文森，张文琦，田雷，
申请(专利权)人：和鼎南京医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：