一种2-氯腺嘌呤衍生物、制备方法及应用技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2-氯腺嘌呤衍生物、制备方法及应用


[0001]本专利技术属于药物化学
更具体地，涉及一种2-氯腺嘌呤衍生物、制备方法及应用。

技术介绍

[0002]环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内重要的第二信使，参与调节学习记忆、细胞分化和增殖、免疫/炎症反应等一系列生理过程。磷酸二酯酶(PDE)作为人体内唯一降解cAMP和cGMP的酶，是多种疾病的药物治疗靶标。迄今为止，已经有超过20种PDE抑制剂获得上市批准，如PDE5抑制剂西地那非和PDE4抑制剂阿普司特，分别用于治疗勃起功能障碍/肺动脉高压、牛皮癣，但大多PDE4抑制剂具有呕吐、腹泻和体重减轻等不同程度的副作用。cAMP特异性PDE亚型分别为PDE4、PDE7和PDE8。其中，PDE4主要通过调节cAMP/PKA/CREB信号通路，在治疗认知功能障碍和学习记忆过程中发挥重要作用，其抑制剂已被证实具有学习和认知改善功能，是所有PDE家族中研究最多的。
[0003]而现有技术对于PDE8的研究较少，针对PDE8仍没有发现具有较好效果的抑制剂进行临床应用，仅有较少针对PDE8抑制剂的研究，如专利申请WO2011058478A1公开了一种PDE8酶的取代三唑并嘧啶抑制剂，该类抑制剂对PDE8酶具有不同程度的抑制活性，但其临床效果仍未可知。可见，目前可供选择的PDE8酶抑制剂种类非常少，而许多研究表明，在大脑特定区域增强cAMP信号可能是治疗年龄相关性脑功能下降的一种可行机制，相对于PDE4(Km＝1～10μM)，PDE8对cAMP有更强的亲和力(Km＝40～150nM)，是神经系统疾病的潜在药物治疗靶标，PDE8抑制剂有望成为比PDE4抑制剂更为有效、副作用更小的治疗药物。

技术实现思路

[0004]本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术可供选择的PDE8抑制剂种类较少的缺陷和不足，提供一种2-氯腺嘌呤衍生物在制备磷酸二酯酶8型抑制剂中的应用。专利技术人发现，特定结构的2-氯腺嘌呤衍生物具有良好的磷酸二酯酶8型抑制活性，可用于磷酸二酯酶8型代谢相关的疾病的预防或治疗中。
[0005]因此，本专利技术的目的是提供一种2-氯腺嘌呤衍生物。
[0006]本专利技术另一目的是提供所述2-氯腺嘌呤衍生物的制备方法。
[0007]本专利技术另一目的是提供所述2-氯腺嘌呤衍生物在制备磷酸二酯酶8型抑制剂中的应用。
[0008]本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：
[0009]一种2-氯腺嘌呤衍生物，所述2-氯腺嘌呤衍生物具有式(I)结构：
[0010][0011]其中，R1和R2各自独立地选自氢、C1～6烷基、C4～5杂芳基、C6芳基、C2～5烯基、卤素、吗啉、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢吡咯、卤代四氢吡咯、C1～6烷氧基、C3～6环烷基中的一种；
[0012]R3为氢或C1～6烷基；
[0013]X为C或N。
[0014]进一步地，所述R1或R2为C4～5杂芳基，且C4～5杂芳基上至少一个H被卤素原子取代。
[0015]进一步地，所述R1或R2为C6芳基，且C6芳基上至少一个H被卤素原子取代。
[0016]进一步地，所述R1或R2为C1～6烷氧基，且C1～6烷氧基上至少一个H被卤素原子或C1～3烷氧基取代。
[0017]另外的，本专利技术还提供了一种2-氯腺嘌呤衍生物，所述2-氯腺嘌呤衍生物具有式(I)结构：
[0018][0019]其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-OCH2CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH(CH3)2、-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、、、中的一种；
[0020]R3为氢或甲基；
[0021]X为C或N。
[0022]优选地，所述2-氯腺嘌呤衍生物为以下化合物：
[0023][0024][0025][0026][0027]优选地，R1选自氢、Br、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-OCH2CHF2、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、、、中的一种；
[0028]R2选自氢、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CHF2、、中的一种；
[0029]R3为氢或甲基；
[0030]X为C或N。
[0031]更优选地，R1和R2各自独立地选自氢、-CH(CH3)2、-OCH2CHF2、-OCH(CH3)2、的一种；
[0032]R3为氢或甲基；
[0033]X为C或N。
[0034]进一步地，所述2-氯腺嘌呤衍生物药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和异构体也应在本专利技术的保护范围中。
[0035]更进一步地，所述2-氯腺嘌呤衍生物还包括式(I)化合物与酸反应得到的产物盐，所述酸包括盐酸、氢溴酸、氢氟酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水杨酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸和谷氨酸。
[0036]另外的，本专利技术还提供了所述2-氯腺嘌呤衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0037]将化合物A和2-氯腺嘌呤溶于有机溶剂中，在碱的作用下，搅拌反应1～24小时，分离、纯化，即得；
[0038]所述化合物A的结构式如下：
[0039][0040]其中，X、R1、R2和R3如上述任一所定义。
[0041]进一步地，所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和甲苯。
[0042]进一步地，所述碱包括碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。
[0043]更进一步地，所述搅拌反应的温度为25～100℃。
[0044]另外的，本专利技术还提供了所述2-氯腺嘌呤衍生物在制备磷酸二酯酶8型抑制剂中的应用。
[0045]本专利技术经过实验证明，所述2-氯腺嘌呤衍生物对磷酸二酯酶8型具有显著的抑制效果，且选择性、肝微粒体稳定性、成药性质均较好，可用于进一步的药物研究与开发。
[0046]进一步地，所述磷酸二酯酶8型抑制剂应用于制备治疗和/或预防与磷酸二酯酶8型相关疾病的药物。
[0047]本专利技术具有以下有益效果：
[0048]本专利技术通过实验证明，本专利技术提供的2-氯腺嘌呤衍生物对磷酸二酯酶8型具有良好的抑制作用，对其他磷酸二酯酶亚型选择性高，并且还有较好的肝微粒体稳定性和成药性质，可应用于制备治疗和/或预防与磷酸二酯酶8型相关疾病的药物中，具有较好的开发潜力，增加治疗磷酸二酯酶8型相关疾病药物的可选择范围。
具体实施方式
[0049]以下结合具体实施例来进一步说明本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何形式的限定。除非特别说明，本专利技术采用的试剂、方法和设备为本
常规试剂、方法和设备。
[0050]除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
[0051]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2-氯腺嘌呤衍生物，其特征在于，所述2-氯腺嘌呤衍生物具有式(I)结构：其中，R1和R2各自独立地选自氢、C1～6烷基、C4～5杂芳基、C6芳基、C2～5烯基、卤素、吗啉、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢吡咯、卤代四氢吡咯、C1～6烷氧基、C3～6环烷基中的一种；R3为氢或C1～6烷基；X为C或N。2.根据权利要求1所述2-氯腺嘌呤衍生物，其特征在于，所述R1或R2为C4～5杂芳基，且C4～5杂芳基上至少一个H被卤素原子取代。3.根据权利要求1所述2-氯腺嘌呤衍生物，其特征在于，所述R1或R2为C6芳基，且C6芳基上至少一个H被卤素原子取代。4.根据权利要求1所述2-氯腺嘌呤衍生物，其特征在于，所述R1或R2为C1～6烷氧基，且C1～6烷氧基上至少一个H被卤素原子或C1～3烷氧基取代。5.一种2-氯腺嘌呤衍生物，其特征在于，所述2-氯腺嘌呤衍生物具有式(I)结构：其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-OCH2CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH(CH3)2、-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、、、中的一种；R3为氢或甲基；X为C或N。6.根据权利要求5所述2-氯腺嘌...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗海彬，吴旭年，周倩，黄雅丹，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：