一种吡非尼酮的合成方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种吡非尼酮的合成方法。该合成方法包括：于反应器1中加入溶剂A、苯胺、2

【技术实现步骤摘要】
一种吡非尼酮的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种吡非尼酮的合成方法。

技术介绍

[0002]吡非尼酮(pirfenidone)是一种新型广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，化学名称为5-甲基-1-苯基2-(1H)-吡啶酮，是一种白色或淡黄色结晶性粉末，能够防止纤维化和瘢痕的形成，也有一定的逆转化作用。该药是由日本盐野义于2008年上市，已获得美国食品药品监督管理局批准，是第一个通过重复、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验证明对特发性肺纤维化(IPF)有一定疗效的药物；且该药在肾间质纤维化、肝纤维化等纤维化疾病也有较好疗效；同时还在肾脏疾病(局灶性节段性肾小球硬化症)、肥厚性心肌病、成年人I型多发性神经纤维瘤、青少年I型多发性神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤、糖尿病伴有肾脏疾病、子宫平滑肌瘤的Ⅱ期临床研究等方面有广泛应用。
[0003]吡非尼酮目前已知的合成方法大多采用5-甲基-2(H)-吡啶酮作为起始原料，和碘苯在催化剂和缚酸剂的作用下进行高温反应，现有技术报道的收率(WO2008147170， WO2008157786，WO2010141600，WO2012122165，WO2015112701，CN109593060， CN111039857，CN1817862，CN102241625，CN102558040)大都为55-85％之间，反应式如下式：
[0004]其中主要原料5-甲基-2(H)-吡啶酮的价格较为昂贵，而且不易获得，需从3-甲基吡啶为起始原料，通过3-4步合成反应才能获得，如下式：收率中等；而其中另外一个主要反应试剂碘苯的价格也较为昂贵，反应得到的产品纯度仍不理想，反应后处理与成品精制过程的损失较大。
[0005]已公开专利方法(WO2003014087，WO2010141600，WO2016122420， WO2017130166，WO201741011006，WO2018083709，WO2018178996，WO20180334434， EP3266767，US20180009753，CN101891676，CN107663168)对碘苯试剂进行改进，采用溴苯来替代碘苯进行反应，成本有一定的降低，但收率也有一定程度的下降，仍不理想。同样，也有专利方法(WO2017072216)采用价格更为廉价的氯苯作为替代，其结果是造成反应温度大幅度升高，反应时间延长，收率也下降较多。
[0006]另有专利(US20140094456，WO2015153683)采用同样价格昂贵的苯硼酸替代碘苯进行反应，收率仍不理想，且成本较高。
[0007]因此，亟需研发一种原料廉价易得、工艺方法简单可行的吡非尼酮合成方法。

技术实现思路

[0008]针对上述现有技术关于吡非尼酮合成方法存在原料成本较高，原料合成路线复杂，来源不易得；合成过程中不可避免的采用较为昂贵的试剂，如碘苯，苯硼酸等问题，本专利技术的目的是提供一种原料廉价易得，工艺方法简单可行的吡非尼酮的合成方法，所述吡非尼酮的合成路线如图1所示。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案。
[0010]一种吡非尼酮的合成方法，包括步骤如下。
[0011]步骤1、于反应器1中加入溶剂A，置换氮气，加入原料苯胺，开启搅拌，缓慢加入 2-甲基-1,3-丙二醛，控制温度和加料时间，加完后，再缓慢加入缩合剂A，控制加料时间，监测原料苯胺反应情况，反应完毕停止反应，得到中间体1的溶液。
[0012]步骤2、将步骤1制得的中间体1的溶液冷却，加入缚酸剂A，控制温度，再加入催化剂A，加完继续搅拌，再缓慢滴入酰化剂A，控制温度和加料时间，滴加完毕；再升温继续反应，反应完毕后降温，过滤，滤饼用溶剂A淋洗，合并滤液，得到中间体2的溶液。
[0013]步骤3、将步骤2制得的中间体2的溶液减压蒸干，加入溶剂B并转移至反应器2，置换氮气，开启搅拌，加入缩合剂B，控制反应温度和反应时间，反应完毕，将反应液减压浓缩，降温析晶，过滤，用溶剂C淋洗，得到吡非尼酮粗品。
[0014]步骤4、将步骤3制得的吡非尼酮粗品，加入溶剂C加热，再冷却析晶，过滤，用溶剂D淋洗，减压干燥，得到吡非尼酮成品。
[0015]进一步地，所述吡非尼酮的合成方法，具体包括步骤如下。
[0016]步骤1、以苯胺作为起始原料，于反应器1中加入溶剂A，置换氮气，加入原料苯胺，开启搅拌，控制转速120rpm至400rpm，缓慢加入2-甲基-1,3-丙二醛，维持温度范围 40℃至85℃，控制在1h至4h加完，再缓慢加入缩合剂A，控制在1h至4h加完，继续反应2h至16h，监测原料苯胺反应情况，反应完毕停止反应，，得到中间体1的溶液。
[0017]步骤2、将步骤1制得的反应液冷却至-40℃至15℃，加入缚酸剂A，控制温度不超过-20℃至15℃，再加入催化剂A，加完继续搅拌10min至30min，再缓慢滴入酰化剂A，控制温度不超过-10至60℃，控制时间2h至8h滴加完毕。再升温至0℃至回流温度继续反应2h至4h，监测中间体1是否反应完成，若未反应完则补加一定量的酰化剂A继续至反应完成。降温至0℃至室温，过滤，滤饼用溶剂A淋洗，合并滤液，得到中间体2的溶液。
[0018]步骤3、将步骤2制得的中间体2的溶液减压蒸干，得到淡黄色至红棕色液体，加入溶剂B并转移至反应器2，置换氮气，开启搅拌，控制反应温度在15℃至80℃，加入缩合剂B，再将温度控制在15℃至80℃反应2h至8h，监测中间体2剩余量＜0.5％，停止反应，将反应液减压浓缩至溶质质量的2倍至5倍，将温度降至-20℃至25℃，保持温度析晶 2h至6h，过滤，用溶剂C淋洗，得到吡非尼酮粗品，总收率约83-86％。
[0019]步骤4、将步骤3制得的吡非尼酮粗品，用固体质量2倍至10倍溶剂C加热到40℃至120℃，维持0.5h至2h，再冷却至25℃至-25℃，维持1h至4h析晶，过滤，用0.5倍至 4倍体积的溶剂D淋洗，减压干燥，温度25℃至110℃，压力101KPa至0.1KPa，时间2h 至8h，得到吡非尼酮成品，纯度99.9％以上，无＞0.05％单杂。
[0020]进一步地，所述的苯胺与2-甲基-1,3-丙二醛、溶剂A、和缩合剂A、缚酸剂A、催化剂A、酰化剂A、溶剂B与缩合剂B的摩尔比为1：(1～3)：(3～8)：(1～3)：(1～3)： (0.01～0.2)：
(1～2)：(3～10)：(1～3)。
[0021]进一步地，步骤1中所述的溶剂A为N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
[0022]进一步地，步骤1中所述的缩合剂A为1-(1-哌啶基)环己烯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、原甲酸三乙酯中的一种或几种的混合物。
[0023]优选的，步骤1中2-甲基-1,3-丙二醛和苯胺的摩尔比为(1～2)：1。
[0024]优选的，步骤1中所述的反应温度为30℃至65℃。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡非尼酮的合成方法，其特征在于，该合成方法包括步骤如下：步骤1、于反应器1中加入溶剂A，置换氮气，加入原料苯胺，开启搅拌，缓慢加入2-甲基-1,3-丙二醛，控制温度和加料时间，加完后，再缓慢加入缩合剂A，控制加料时间，监测原料苯胺反应情况，反应完毕停止反应，得到中间体1的溶液；步骤2、将步骤1制得的中间体1的溶液冷却，加入缚酸剂A，控制温度，再加入催化剂A，加完继续搅拌，再缓慢滴入酰化剂A，控制温度和加料时间，滴加完毕；再升温继续反应，反应完毕后降温，过滤，滤饼用溶剂A淋洗，合并滤液，得到中间体2的溶液；步骤3、将步骤2制得的中间体2的溶液减压蒸干，加入溶剂B并转移至反应器2，置换氮气，开启搅拌，加入缩合剂B，控制反应温度和反应时间，反应完毕，将反应液减压浓缩，降温析晶，过滤，用溶剂C淋洗，得到吡非尼酮粗品；步骤4、将步骤3制得的吡非尼酮粗品，加入溶剂C加热，再冷却析晶，过滤，用溶剂D淋洗，减压干燥，得到吡非尼酮成品。2.如权利要求1所述的，其特征在于，该合成方法具体步骤如下：步骤1、于反应器1中加入溶剂A，置换氮气，加入原料苯胺，开启搅拌，控制转速120rpm至400rpm，缓慢加入2-甲基-1,3-丙二醛，维持温度范围40℃至85℃，控制在1h至4h加完，再缓慢加入缩合剂A，控制在1h至4h加完，继续反应2h至16h，监测原料苯胺反应情况，反应完毕停止反应，得到中间体1的溶液；步骤2、将步骤1制得的的中间体1的溶液冷却至-40℃至15℃，加入缚酸剂A，控制温度不超过-20℃至15℃，再加入催化剂A，加完继续搅拌10min至30min，再缓慢滴入酰化剂A，控制温度不超过-10至60℃，控制时间2h至8h滴加完毕；再升温至0℃至回流温度继续反应2h至4h，监测中间体1是否反应完成，若未反应完则补加一定量的酰化剂A继续至反应完成；降温至0℃至室温，过滤，滤饼用溶剂A淋洗，合并滤液，得到中间体2的溶液；步骤3、将步骤2制得的中间体2的溶液减压蒸干，得到淡黄色至红棕色液体，加入溶剂B并转移至反应器2，置换氮气，开启搅拌，控制反应温度在15℃至80℃，加入缩合剂B，再将温度控制在15℃至...

【专利技术属性】
技术研发人员：栾振宇，史清华，步显坤，于晓东，高慧颖，张维威，顾淑敏，
申请(专利权)人：深圳华润九新药业有限公司，
类型：发明
国别省市：