一种新型黄连素衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种新型黄连素衍生物及其合成方法和应用，属于显像剂领域，本发明专利技术对异喹啉类生物碱黄连素的结构进行衍生，在前期的基础上优化了衍生的位点，引入了含F的侧链，制备了一系列具有心肌靶向性的探针，并通过正电子核素

【技术实现步骤摘要】
一种新型黄连素衍生物及其合成方法和应用


[0001]本专利技术属于显像剂领域，具体涉及一种新型黄连素衍生物及其合成方法和应用。

技术介绍

[0002]虽然冠心病的诊断和治疗方案在近年来取得较大发展，但在世界范围内(尤其是欧美国家)，冠心病任然是严重威胁人类健康的重大疾病之一。在我国，冠心病及心脏相关疾病的发生率和死亡率也呈上升趋势。据世界卫生组织(WHO)最新数据显示，未来5年左右我国将会迎来心血管疾病的高峰，因此，冠心病等心脏相关疾病的早期诊断、早期干预和预后评价显得尤为重要。
[0003]心肌灌注显像作为一种无创的诊断技术，在心脏相关疾病中的诊断尤为重要。与临床广泛使用的单光子核素计算机断层扫描(SPECT)心肌灌注显像相比，正电子核素计算机断层扫描(PET)具有更高的空间和时间分辨率，灵敏度更高，且兼具心肌灌注定量等优点。遗憾的是，目前临床可用的正电子核素心肌显像剂的半衰期均较短，如13N-NH3
·
H2O，H
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O，82Rb等，极大限制了临床应用。
[0004]现有技术通过对天然产物盐酸小檗碱(黄连素)的功能和结构进行解析，发现了黄连素10位侧链衍生的一系列产物具有较好的心肌靶向性，并成功制备了正电子核素
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F标记的产物，通过体内外实验验证了其靶向性和在疾病诊断中的应用价值。然而黄连素10位侧链衍生物的制备非常困难，难以实现进一步的研究和临床转化。
[0005]目前为止还没有
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F正电子核素标记的心肌显像剂应用于临床，处于研究阶段的心肌灌注显像剂要么不太稳定，进入体内容易分解，要么PET影像质量较差，具有较高的本底噪声，难以形成比较清晰的影像，或者肝脏摄取太高，造成心脏成像质量差。
[0006]因此，研发新型正电子核素心肌灌注显像剂，是近年来核素探针研发的热点。
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F作为一个广泛存在于药物结构中的卤素元素F的正电子同位素，不仅可方便的与小分子心肌靶向分子兼容，其物理半衰期达到109.8分钟，同时其发射的正电子湮灭后产生的511KeV的伽马光子，也适宜于临床显像，因此
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F是开发新型PET正电子药物的首选核素。本课题组也开展了基于
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F核素标记的心肌灌注显像剂的研究，并成功开发了一系列
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F标记的黄连素母环10位侧链取代的衍生物作为心肌灌注显像剂。然而，该系列化合物的原料合成难度较大，产率很低，难以实现临床转化。
[0007]综上，一种心肌摄取更高，同时原料易得，降低了分子探针合成的成本，有利于临床转化的新型黄连素衍生物及其合成方法有待研究。

技术实现思路

[0008]针对上述问题，本专利技术旨在提供一种新型黄连素衍生物及其合成方法和应用，本专利技术的
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F标记的新型黄连素衍生物心肌摄取更高，同时原料易得，降低了分子探针合成的成本，有利于临床转化。
[0009]为了达到上述的目的，本专利技术所采用的技术方案是：
[0010]新型黄连素衍生物，其结构式为：
[0011][0012]其中，n＝1,2,3
…
，R为卤素离子或其他阴离子。优选的，侧链为聚乙二醇侧链或烷基侧链。
[0013]进一步的，侧链为乙二醇，一缩二乙二醇，二缩三乙二醇，三缩四乙二醇和其他聚乙二醇中的任意一种。
[0014]进一步的，R为Cl离子，Br离子和对甲苯磺酸阴离子中的任一种。
[0015]进一步的，新型黄连素衍生物的正电子核素探针的结构式为：
[0016][0017]进一步的，所述正电子核素探针的化学合成前体，其结构式为：
[0018][0019]其中，LG为离去基团，作为亲核试剂进攻的位点，LG为-OTs或-OTf。
[0020]进一步的，新型黄连素衍生物的正电子核素探针的制备方法，包括以下步骤：
[0021]1)取式I化合物在真空条件下加热生成式II化合物；
[0022][0023]2)将式II化合物与LG-(CH2)n-LG或LG-(CH
2-CH
2-O)n-(CH2)
2-LG在碱性条件下反应生成式III前体化合物；
[0024][0025]3)将式III前体化合物与
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F离子发生亲核取代反应，生成
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F标记的正电子核素探针；
[0026][0027]进一步的，使用亲核取代反应的正电子核素标记方法，即以氮杂冠醚K2.2.2为相转移催化剂，乙腈为溶剂的条件下，前体化合物经密闭加热反应10-20分钟即可制得
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F标记的正电子核素探针，该探针经分离纯化后即可用于进一步的体内外研究。
[0028]进一步的，
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F离子在Kryptofix(K-222)与K2CO3催化下，与含有2-5mg前体化合物的1ml乙腈溶液在90度下反应20分钟即可制备
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F标记的正电子核素探针。
[0029]进一步的，所述新型黄连素衍生物在心肌显像剂上的应用。
[0030]进一步的，所述新型黄连素衍生物的正电子核素探针在心肌显像剂上的应用。
[0031]进一步的，所述新型黄连素衍生物在制备诊断冠心病的试剂中的应用。
[0032]进一步的，所述新型黄连素衍生物的正电子核素探针在制备诊断冠心病的试剂中的应用。
[0033]本专利技术对异喹啉类生物碱黄连素的结构进行衍生，在前期的基础上优化了衍生的位点，引入了含F的侧链，制备了一系列具有心肌靶向性的探针，并通过正电子核素
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F的标记实验，成功的制备了该系列化合物的
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F标记物。通过对正常动物的研究了该系列化合物在体内的吸收、分布、代谢与排泄等药理和药物代谢性质，并通过显像实验验证了该系列化合物的心肌显像特性。
[0034]据该系列分子结构推测，该系列化合物是通过心肌线粒体内外膜差通过主动转运进入心肌细胞线粒体内，从而实现选择性浓聚于心肌线粒体内部。通过该机制实现心肌选择性浓聚核素探针而显像探针，包括了临床上广泛使用的99mTc-MIBI。
[0035]本专利技术以黄连素9位选择性脱甲基的产物为起始物，合成了一系列黄连素母环9位含F侧链取代的衍生物，9位取代的衍生物与10位取代的衍生物相比，心肌摄取更高，同时原料易得，降低了分子探针合成的成本，有利于临床转化。
[0036]本专利技术的有益效果：
[0037]本专利技术
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F标记的新型黄连素衍生物(黄连素9位取代的衍生物)具有较好的心肌靶向性，可作为心肌显像剂，其机制是通过心肌存在的大量线粒体内外膜电位差主动转运实现选择性浓聚于心肌细胞线粒体内。同时，与10位取代衍生物相比，本专利技术涉及的9位取代的衍生物具有更高的
‘
心脏-肝脏
’
摄取比值，拥有更好的心肌显像图像，能更好的反映心脏的功能。因此，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.新型黄连素衍生物，其特征在于，其结构式为：其中，n＝1,2,3
…
，R为卤素离子或其他阴离子。2.根据权利要求1所述的新型黄连素衍生物，其特征在于，R为Cl离子，Br离子和对甲苯磺酸阴离子中的任一种。3.根据权利要求2所述新型黄连素衍生物的正电子核素探针，其特征在于，其结构式为：4.根据权利要求3所述正电子核素探针的化学合成前体，其特征在于，其结构式为：其中，LG为离去基团，LG为-OTs或-OTf。5.根据权利要求3所述正电子核素探针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)取式I化合物在真空条件下加热生成式II化合物；2)将式II化合物与L...

【专利技术属性】
技术研发人员：范成中，吴小艾，潘立立，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：