（S）-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙胺的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种(S)

【技术实现步骤摘要】
(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，特别是涉及(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的合成方法。

技术介绍

[0002]阿普斯特(Apremilast)，化学名为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，结构如下式(1)所示，是由Celgene公司开发的一种选择性PDE4抑制剂，于2014年3月获美国FDA批准作为治疗银屑病性关节炎的口服药物上市，2014年9月再获美国FDA批准用于治疗中度至重度牛皮癣(又称斑块型银屑病)。
[0003][0004]阿普斯特的合成方法通常是以(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(式(2)，以下简称手性胺中间体)与酸酐中间体(式(3))为原料制备而成，工艺简便快速，适合工业化生产。实验表明，S-构型的阿普斯特比R-构型的阿普斯特对PDE-4的抑制活性高5倍，手性胺中间体是合成S-构型的阿普斯特的关键，其生产工艺优劣直接影响到该药物的合成成本和手性纯度。另外，从合成路线可知阿普斯特手性胺是制备阿普斯特原料药最后一步的原料，对其质量标准特别是其中的重金属杂质要求趋严，需要最大程度降低重金属的残留风险。
[0005][0006]目前，主要通过以下几种方法合成(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺。(1)在碱性条件下通过不对称还原1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮为醇，再经过磺酰化，叠氮化，最后氢化还原得到手性胺中间体，不对称转化率可达到98％以上，但该合成方法步骤繁琐。
[0007](2)利用3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯作为原料，采用常规的碱性催化剂，使得二甲基砜在碱性条件下缩合，得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮，再与胺试剂在酸性催化剂存在下烯胺化反应得到1-(3-乙氧基甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯的胺基取代物，后经氢化反应得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺。该合成方法使
用的3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯价格昂贵，成本过高，并且反应涉及较多的温度变化步骤，不易控制。
[0008](3)先制备1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(如式(4)所示)，再通过硼氢化物还原，最后通过拆分剂进行拆分获得，如N-乙酰-L-亮氨酸。该合成方法存在手性胺中间体收率偏低，阿普斯特的合成成本价格偏高的问题。

技术实现思路

[0009]基于此，有必要提供一种(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的合成方法。该合成方法可以一步生成高手性纯度的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺，同时产物易于分离纯化，且产物易于分离纯化，收率高。
[0010]一种(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的合成方法，包括如下步骤：
[0011]将1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺、手性催化剂、酸和溶剂混合，反应；
[0012]所述手性催化剂的结构式如式(I)所示：
[0013][0014]R选自氢原子、具有1-20个碳原子直链烷基、具有3-20个碳原子的支链烷基、具有3-10个碳原子的环烷基、具有3-10个环原子的杂环基、具有1-20个碳原子的烷氧基、三氟甲基、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、酯基、酰胺基、取代或未取代具有6-20个环原子的芳基、取代或未取代具有5-20个环原子的杂芳基。
[0015]在其中一个实施例中，所述R选自氢原子、具有1-12个碳原子的直链烷基、具有3-7个碳原子的直链烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有1-6个碳原子的直链烷氧基、异丙氧基、叔丁氧基、氨基、氰基、羟基、被取代或未被取代的具有6-20个环原子的芳基、被取代或未被取代的具有5-15个环原子的杂芳基。
[0016]在其中一个实施例中，所述的烷基选自甲基、乙基、异丙基或叔丁基；所述的环烷基选自环丙基、环戊基和环己基。
[0017]在其中一个实施例中，所述被取代的具有6-20个环原子的芳基中的取代基选自卤原子、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
[0018]在其中一个实施例中，所述被取代的具有5-15个环原子的杂芳基中的取代基选自卤原子、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
[0019]在其中一个实施例中，所述的R选自氢原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、
环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、氨基、氰基、羟基、苯基、吡啶基、苯甲基或三氟甲基。
[0020]在其中一个实施例中，所述R选自甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
[0021]在其中一个实施例中，所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺与所述手性催化剂的摩尔比为1:0.8～1:1.5。
[0022]在其中一个实施例中，所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺与所述手性催化剂的摩尔比为1:1.0～1:1.3。
[0023]在其中一个实施例中，所述的酸选自三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、磺酸、盐酸和磷酸中的至少一种。
[0024]在其中一个实施例中，所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺与所述酸的摩尔比为1:0.2-1:0.6。
[0025]在其中一个实施例中，所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺与所述酸的摩尔比为1:0.3-1:0.4。
[0026]在其中一个实施例中，所述反应的温度为30℃～80℃，时间为10h～45h。
[0027]在其中一个实施例中，所述反应的温度为40℃～60℃，时间为15h～30h。
[0028]在其中一个实施例中，所述的溶剂选自二氧六环、氯仿、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和乙腈中的至少一种。
[0029]在其中一个实施例中，在所述反应结束之后，还包括萃取、浓缩、精制的步骤。
[0030]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0031]本专利技术提供一种(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的合成方法，该方法以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺作为反应原料，配合合适的手性催化剂以及酸进行氢化还原，在该氢化还原的过程中即可一步生成高手性纯度的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺，同时产物易于分离纯化，产率高。并且，本专利技术使用的手性催化剂属于有机催化的范畴，非过渡金属催化剂，可以避免因本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺、手性催化剂、酸和溶剂混合，反应；所述手性催化剂的结构式如式(I)所示：R选自氢原子、具有1-20个碳原子直链烷基、具有3-20个碳原子的支链烷基、具有3-10个碳原子的环烷基、具有3-10个环原子的杂环基、具有1-20个碳原子的烷氧基、三氟甲基、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、酯基、酰胺基、取代或未取代具有6-20个环原子的芳基、取代或未取代具有5-20个环原子的杂芳基。2.根据权利要求1所述的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的合成方法，其特征在于，所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺与所述手性催化剂的摩尔比为1:0.8～1:1.5。3.根据权利要求1所述的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的合成方法，其特征在于，所述的酸选自三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、磺酸、盐酸和磷酸中的至少一种。4.根据权利要求1所述的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的合成方法，其特征在于，所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺与所述酸的摩尔比为1:0.2-1:0.6。5.根据权利要求1-4任一项所述的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的合成方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：李彦雄，徐亮，蒙发明，于永海，
申请(专利权)人：佛山奕安赛医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：