稠合吡啶杂环的无金属无溶剂合成及其生物医学应用制造技术

本文中的实施例提供稠合吡啶杂环，例如式I的氮杂吲哚、咔啉衍生物、呋喃并[b]吡啶或呋喃并[b]吡啶

【技术实现步骤摘要】
稠合吡啶杂环的无金属无溶剂合成及其生物医学应用
专利

[0001]本专利技术涉及一种稠合吡啶杂环的无金属无溶剂合成方法和系统及其在癌症和结核病治疗中的应用。

技术介绍

[0002]稠合吡啶类化合物属于最大的生物碱家族，并且广泛分布于自然界中，包括植物、海洋生物、昆虫、哺乳动物以及人体组织和体液中。这些杂环化合物因其多样的生物活性而备受关注。它们充当特定蛋白质的特异性配体，且借助这些外部配体(激动剂和拮抗剂)谨慎地调节蛋白质的表达，可以操纵重要的生物学功能。因此，为每一个新发现的分子寻找合适的蛋白质-配体相互作用在化学生物学领域中是一个重要课题。将新合成的分子与已存在的(已知的)配体进行结构类比，可能成为解开这个谜团的重要工具。
[0003]氮吲哚(吡咯吡啶)是吲哚和嘌呤的最接近生物等排体。因此，它们在模拟天然配体-靶相互作用中起着不可或缺的作用。因此，吡咯吡啶已成为近年来开发的多种重要候选药物中不可或缺的核心单元。然而，它们的合成一直是合成化学行业的一大挑战。由于吡啶环的缺电子性质，经典的吲哚合成(包括Fischer环化和Madelung环化)往往不能有效地应用于相应氮吲哚的合成。另外，制药业普遍缺乏常规开发的方案，因为合成策略中的任何重金属都可能导致有害的毒性和生物学研究的不准确性。
[0004]吲哚吡啶(咔啉)广泛具有DNA插层特性、酶抑制特性(主要是CDK、拓扑异构酶和单胺氧化酶)以及与苯二氮卓受体和5-羟基5-羟色胺受体的相互作用。此外，这些化合物已显示出光谱的药理学性质，包括镇静、抗焦虑、催眠、抗惊厥、抗肿瘤、抗病毒、抗寄生虫以及抗菌活性。尽管如此，但定制咔啉衍生物的合成对合成化学行业仍然是尚未解决的问题。对现有方案的总体评估揭示了以下严重问题：产率低、底物范围有限(包括使用非常特殊的起始材料)、涉及极端热条件、腐蚀性试剂和有毒重金属催化剂。
[0005]在过去的二十年里，呋喃并吡啶类化合物作为吲哚的生物等排体得到了广泛的研究。因此，这些杂环化合物在认知或自身免疫性疾病、偏头痛、肠易激综合征和哮喘等治疗领域成为有用的药效基团。苯并呋喃并吡啶，作为稠合吡啶类的另一引人注目的成员，在制药和OLED工业中也引起了引人注目的应用。然而，由于底物范围有限且缺乏创新方法，合成方法的进一步发展仍然受到限制。现有的方法主要依赖于昂贵的重金属催化剂，并且仅限于取代的吡啶衍生物上的呋喃环合成。在呋喃衍生物上形成吡啶核的替代方法尚未研究透彻。
[0006]对现有技术方法的挑战进行总结，由于固有的结构复杂性，标准的吲哚和咔唑合成方案不适用于该领域。相比于苯对应物，吡啶环非常缺失电子。这限制了吡啶环上形成五元环的范围。此外，由于底物范围较窄，尚未彻底研究吡咯和吲哚上含氮六元环的形成。同样，吡咯和吲哚衍生物的热稳定性也限制了它们作为起始材料的用途。此外，基质范围窄、起始材料昂贵、重金属催化剂和工作程序繁琐的方法很难商业化，因为这些元素在大规模生产中不具有成本效益。此外，常规方法采用金属催化剂，有机溶剂被广泛应用于有机合成
中，并且由于其先天毒性和环境危害而备受关注。
[0007]为了克服上述缺点，已在本文中设计并开发了一种多用途的一锅法来合成一系列取代氮杂环。新颖的合成方案是一种无金属且无溶剂的方法，只需对起始材料进行策略设计就可以得到多种化合物。对合成的化合物进行仔细筛选，发现其具有抗癌、抗分枝杆菌和抗生物膜化合物等有意义的生物活性或功效。通过本专利技术合成的化合物不需要复杂的纯化程序或昂贵的精密设备。专利技术目的
[0008]本文实施例的主要目的是提供稠合吡啶杂环。
[0009]本专利技术的另一个目的是提供一种无金属无溶剂的稠合吡啶杂环合成方法。
[0010]本专利技术实施例的另一个目的是合成具有抗癌症和抗多药耐药病原体生物功效的化合物。

技术实现思路

[0011]因此，本文中的实施例提供稠合吡啶杂环及其制备方法。本专利技术所述吡啶杂环可用于治疗癌症(宫颈、肾脏、肺、乳房和表皮皮肤)和耐多药结核病。这些杂环还能够用作抗生物膜剂限制致病株，从而将继发感染的风险降至最低。
[0012]在一个实施例中，所述稠合吡啶杂环，例如式I氮吲哚、咔啉衍生物、呋喃并[b]吡啶或呋喃并[b]吡啶-靛红杂合体。及其前药、立体异构体、外消旋体、盐、水合物、水合盐、酸盐水合物、溶剂化物、同构晶形及其组合物；其中，
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X
’
是氮或氧中的一种；R1是吗啉甲酮、-CONH2、-CN、-CHO、-COOH、-ROH、-COOR中的一种，其中R是烷基R2和R5独立地选自由-H、-Boc、烷基、对甲苯磺酰基、苯基磺酰基、芳氧基、苄氧基、任选取代苄基和任选取代芳基组成的组中的至少一种；R3、R4、R6和R7独立地选自-H、烷基、或R3和R4中的至少一种；并且R6和R7能够稠合以形成任选取代的苯环。
[0013]在另一个实施例中，本专利技术还提供了一种用于制备嘧啶类稠合杂环的方法，所述方法包括：使选自由N-取代吡咯-2-甲醛、N-取代吲哚-甲醛、任选取代的呋喃甲醛以及苯并呋喃-2-吡咯甲醛组成的组的反应物与甘氨酸烷基酯的酸性盐在碱性、100至160℃温度范
围条件下接触3至15小时，获得式I化合物。
[0014]当结合以下描述和附图考虑时，将更好地领会和理解本文所述实施例的这些和其他方面。然而，应当理解的是，在指示优选实施例及其众多具体细节的同时，以下描述是通过说明而不是限制的方式给出的。在不脱离其主旨的前提下，可以在本文所述实施例的范围内进行多种变更和修改，并且本文所述实施例包括所有类似变更。
附图说明
[0015]该方法和系统在附图中进行了说明，在附图中，类似的参考字母指示了各个图中的相应部分。通过以下参考附图的描述，可以更好地理解本文所述实施例，其中：
[0016]图1展示了根据本公开所述实施例的专利技术的示意图；
[0017]图2展示了根据本公开所述实施例，从N-取代吡咯-2-醛1a-i合成5-氮杂吲哚3aa-fa；
[0018]图3展示了根据本公开所述实施例，1-取代-2-吡咯醛(1a-i)的1,4,5-位上的各种取代基在形成5-氮吲哚3aa-fa中的作用；
[0019]图4展示了根据本公开所述实施例，5-氮吲哚(3aa-fa)、咔啉(18aa-fa)和氮杂苯并呋喃(20aa-ba)和吡咯苯并呋喃(28aa-ac)的合理形成机制；
[0020]图5展示了根据本公开所述实施例，对各种杂环的5-区域单体而不是6-区域异构体的形成的说明；
[0021]图6展示了根据本公开所述实施例，5-氮吲哚衍生物3aa(CCDC 1836867)的单晶XRD分析；
[0022]图7展示了根据本公开所述实施例，新型5-氮吲哚衍生物(11至14)的合成；
[0023]图8展示了根据本公开所述实施例，拟定CB2激动剂(16)的合成；
[0024]图9展示了根据本公开所述实施例，γ-咔啉18aa-fa的合成；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I的化合物及其前药、立体异构体、外消旋体、盐、水合物、水合盐、酸盐水合物、溶剂化物、同构晶形及其组合物；其中，
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X
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是氮或氧中的一种；R1是吗啉甲酮、-CONH2、-CN、-CHO、-COOH、-ROH、-COOR中的一种，其中R是烷基R2和R5是独立地选自由-H、-Boc、烷基、对甲苯磺酰基、苯基磺酰基、芳氧基、苄氧基、任选取代的苄基以及任选取代的芳基组成的组中的至少一种；且R3、R4、R6和R7是独立地选自-H、烷基或R3和R4中的至少一种；并且R6和R7能够稠合以形成任选取代的苯环。2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X是氮；R1是吗啉甲酮、-CONH2、-CN、-CHO、-COOH、、-ROH和-COOR中的一种，其中R是选自由-Me、Et或
t
Bu组成的组的烷基；R2和R5相同，并且选自由氢、甲基、苄基、甲氧基苄基、对甲苯磺酰基和苯基磺酰基组成的组；且R3、R4、R6和R7是独立地选自-H或-CH3中的一种。3.根据权利要求1所述式I化合物，其中X是氮；R1是吗啉甲酮、-CONH2、-CN、-CHO、-COOH、、-ROH和-COOR中的一种，其中R是选自由-Me、Et或
t
Bu组成的组的烷基；R2与R5相同，并且选自由氢、甲基、苄基、甲氧基苄基、对甲苯磺酰基和苯基磺酰基、R3和R4组成的组；且R6和R7能够稠合以形成任选取代的苯环。4.根据权利要求1所述的式I化合物是其中R1是-COOR，其中R是选自由-Me、Et或
t
Bu组成的组的烷基；R3、R4、R6和R7是独立地选自-H、烷基或R3和R4中的至少一种；且R6和R7能够稠合以形成任选取代的苯环。5.一种式II的化合物
及其前药、立体异构体、外消旋体、盐、水合物、水合盐、酸盐水合物、溶剂化物、同构晶形及其组合物；其中R1是任选取代的靛红；R3、R4、R6和R7是独立地选自-H、烷基或R3和R4中的至少一种；且R6和R7能够稠合以形成任选取代的苯环。6.根据权利要求5所述的式II化合物是7.根据权利要求1所述的式I化合物，选自由以下组成的组1-苄基-4-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯；1-(4-甲氧基苄基)-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯；1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯；1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯；1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯；1-苄基-4-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯；1-(4-甲氧基苄基)-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯；1-(4-甲氧基苄基)-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯；1-对甲苯磺酰基-4-(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯；1-(苯磺酰基)-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯；1-苄基-4-(1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：文卡特什，
申请(专利权)人：文卡特什，
类型：发明
国别省市：