一种双环醇二聚体、其制备方法及其用途技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及一种双环醇二聚体、其制备方法及其用途，所述双环醇二聚体具有式II结构：。双环醇二聚体的制备方法包括：准备双环醇、反应溶剂和酸；双环醇在酸催化作用下于反应溶剂中加热进行反应，得到双环醇二聚体。该制备方法路线简单，操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，该制备方法制得的双环醇二聚体纯度高，可以应用于双环醇二聚体的定性、定量研究和检测，对有效控制双环醇原料药或其制剂的质量有重要意义。重要意义。重要意义。

【技术实现步骤摘要】
一种双环醇二聚体、其制备方法及其用途


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种双环醇二聚体、其制备方法及其用途。

技术介绍

[0002]肝病是一种影响我国人民生活质量的重大疾病，我国各种肝炎病毒携带者已超过一亿多人，研究开发临床疗效更好的肝病防治药物具有重要的意义。双环醇（Bicyclol）是我国第一个拥有自主知识产权的一类抗肝炎创新药。卫生部在1996年12月批准双环醇进入临床试验，2001年09月双环醇获得了国家食品药品监督管理总局颁发的新药证书，获得了CFDA颁发的双环醇的生产批文，由北京协和药厂生产上市。
[0003]双环醇为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，易溶于氯仿和丙酮，溶于乙腈，略溶于乙酸乙酯，微溶于乙醇，不溶于水。其商品名为百赛诺，其化学名为4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-双(亚甲二氧基)-2'-羟甲基联苯-2-甲酸甲酯，具有式I结构：在双环醇的制备过程中和在药品长期性的存放过程中会有杂质生成，杂质的存在不仅影响双环醇的纯度，还可能会带来非治疗性的毒副作用，因此对于双环醇杂质的结构或其合成方法的确定和利用合格的杂质标准品进行杂质对照对于有效控制双环醇原料药或其制剂的质量有重要意义。

技术实现思路

[0004]针对现有技术中存在的上述不足，尤其是因对双环醇杂质认识不足导致难以控制双环醇原料药或其制剂的质量的缺陷，本专利技术的目的在于提供一种双环醇二聚体、其制备方法及其用途，为双环醇原料药或其制剂的质量研究提供了有关物质对照品，对提高双环醇原料药或其制剂的质量标准具有重要的指导意义。
[0005]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：第一方面，本专利技术提供了一种双环醇二聚体，所述双环醇二聚体具有式II结构：
上述双环醇二聚体的化学名称为二甲基5'，5'''-（氧双（亚甲基））双（7,7'-二甲氧基-[4,4'-联苯并[d] [1,3]二氧杂环-5-羧酸酯），分子式为C
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，分子量为762.67，该双环醇二聚体的确定对于有效控制双环醇原料药或其制剂的质量具有重要意义，可以应用于双环醇二聚体的定性、定量研究和检测，为双环醇原料药或其制剂的质量提供保证。
[0006]第二方面，本专利技术提供了一种如第一方面所述的双环醇二聚体的制备方法，包括如下步骤：准备双环醇(式I)、反应溶剂和酸；双环醇(式I)在酸催化作用下于反应溶剂中加热进行反应，得到双环醇二聚体(式II)。
[0007]优选的是，在所述准备双环醇、反应溶剂和酸的步骤中，所述反应溶剂包括甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的至少一种，所述酸包括对甲苯磺酸、浓硫酸、甲磺酸中的至少一种，所述酸与所述双环醇的摩尔比为0.01~0.05，所述反应溶剂的体积与所述双环醇的质量比为5~15 mL/g。
[0008]上述任一方案中优选的是，在所述准备双环醇、反应溶剂和酸的步骤中，所述反应溶剂的体积与所述双环醇的质量比为7~12 mL/g。
[0009]上述任一方案中优选的是，在所述准备双环醇、反应溶剂和酸的步骤中，所述酸与所述双环醇的摩尔比为0.03~0.05。
[0010]上述任一方案中优选的是，在所述双环醇在酸催化作用下于反应溶剂中加热进行反应，得到双环醇二聚体的步骤中，反应温度为70℃~110℃，反应时间为1h~4h。
[0011]上述任一方案中优选的是，在所述双环醇在酸催化作用下于反应溶剂中加热进行反应，得到双环醇二聚体的步骤中，反应温度为80℃~100℃，反应时间为2h~3h。
[0012]上述任一方案中优选的是，在所述双环醇在酸催化作用下于反应溶剂中加热进行
反应，得到双环醇二聚体的步骤后，还包括：对所述双环醇二聚体进行纯化。
[0013]上述任一方案中优选的是，对所述双环醇二聚体进行纯化包括如下步骤：对含有所述双环醇二聚体的反应液减压浓缩至干，所得残留物经柱层析分离净化，收集洗脱液，对洗脱液进行减压浓缩，得到双环醇二聚体纯品。
[0014]本专利技术提供的双环醇二聚体的制备方法中，以双环醇为原料，在酸催化作用下于反应溶剂中加热进行反应，经柱层析分离净化，得到双环醇二聚体纯品。该制备方法路线简单，操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，同时该制备方法制得的双环醇二聚体纯度高，可以应用于双环醇二聚体的定性、定量研究和检测，对有效控制双环醇原料药或其制剂的质量有重要意义。
[0015]第三方面，本专利技术提供了上述双环醇二聚体的用途，所述双环醇二聚体用于在双环醇有关物质检查时作为标准对照品。
附图说明
[0016]图1为本专利技术实施例1制得的双环醇二聚体的核磁共振氢谱谱图；图2为本专利技术实施例1制得的双环醇二聚体的液相质谱谱图；图3为本专利技术实施例1制得的双环醇二聚体的高效液相色谱谱图；图4为本专利技术实施例1制得的双环醇二聚体的高效液相色谱谱图的峰表；图5为双环醇粗品与本专利技术实施例1制得的双环醇二聚体的高效液相色谱对照谱图；图6为图5中双环醇粗品的高效液相色谱图峰表；图7为双环醇另一粗品与本专利技术实施例1制得的双环醇二聚体的高效液相色谱对照谱图；图8为图7中双环醇粗品的高效液相色谱图峰表；图9双环醇又一粗品与本专利技术实施例1制得的双环醇二聚体的高效液相色谱对照谱图；图10为图9中双环醇粗品的高效液相色谱图峰表。
具体实施方式
[0017]为了使本专利技术要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0018]除另有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本专利技术所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
[0019]第一方面，本专利技术实施例提供了一种双环醇二聚体，所述双环醇二聚体具有式II结构：
上述双环醇二聚体的化学名称为二甲基5',5'''-（氧双（亚甲基））双（7,7'-二甲氧基-[4,4'-联苯并[d] [1,3]二恶唑]-5-羧酸酯），分子式为C
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，分子量为762.67，本申请专利技术人在对双环醇的制备工艺探究过程中，意外地发现双环醇粗品中有双环醇二聚体杂质，由高效液相色谱测定，双环醇二聚体的含量为0.25%左右，现有技术中没有对双环醇二聚体的相关报道，也无法从市场上购买得到双环醇二聚体标准品，该双环醇二聚体的确定对于有效控制双环醇原料药或其制剂的质量具有重要意义。药品中杂质含量的增加，会影响药品的纯度及其疗效且可能存在较大的安全隐患，将合格的双环醇二聚体标准品应用于双环醇二聚体的定性、定量研究和检测，可以为双环醇的安全用药提供保证。
[0020]第二方面，本专利技术实施例还提供了一种如第一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双环醇二聚体，其特征在于，所述双环醇二聚体具有式II结构：。2.一种如权利要求1所述的双环醇二聚体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：准备双环醇、反应溶剂和酸；双环醇(式I)在酸催化作用下于反应溶剂中加热进行反应，得到双环醇二聚体(式II)。3.如权利要求2所述的双环醇二聚体的制备方法，其特征在于，在所述准备双环醇、反应溶剂和酸的步骤中：所述反应溶剂包括甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的至少一种；所述酸包括对甲苯磺酸、浓硫酸、甲磺酸中的至少一种；所述酸与所述双环醇的摩尔比为0.01~0.05；所述反应溶剂的体积与所述双环醇的质量比为5~15 mL/g。4.如权利要求3所述的双环醇二聚体的制备方法，其特征在于，在所述准备双环醇、反应溶剂和酸的步骤中：所述反应溶剂的体积与所述双环醇的质量比为7~12 mL/g。5.如权利要求2所述的双环醇二聚体的制备方法，其特征在于，在所述准备双环醇、反应溶剂和酸的步骤中：所述酸与所述双环醇的摩尔比为0.03~0.05。6.如权利要求2所述的双环醇二...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋兴凯，袁兵占，许秀荣，钟富贵，赵剑飞，戴信敏，
申请(专利权)人：甘肃海普诺睿创制药有限公司，
类型：发明
国别省市：