改进的用于制备2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖的方法技术

本文提供了一种改进的用于制备D

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改进的用于制备2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖的方法


[0001]本专利技术总体上涉及一种用于制备D-半乳糖的苄基化衍生物的方法，更具体地涉及一种改进的用于制备2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖的方法，该方法具有更高的产率和更高的纯度，杂质减少。

技术介绍

[0002]甲基-D-吡喃半乳糖苷和D-半乳糖的苄基化衍生物用作用于合成许多活性药物成分及其中间体的前体。这些化合物用于合成胆甾烷、脱氧半乳糖野生霉素，诸如Lucerastat等。
[0003]2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖(A)的纯形式非常重要，因为其最终用途是用作用于合成许多活性药物成分和中间体的前体。
[0004][0005]Carbohydrate Research,345(12),1663-1684；2010公开了通过在氢化钠作为碱和二甲基甲酰胺作为溶剂的存在下使甲基-D-吡喃半乳糖苷与苄基溴反应来制备2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖苷。然而，获得的产率非常低，在25％至50％的范围内。
[0006]JP2006083091公开了在6当量的氢化钠在二甲基甲酰胺中的存在下使用6当量的苄基溴使甲基-D-吡喃半乳糖苷苄基化，形成2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖苷。据报道产率为70％，然而反应时间为17小时，并且后处理部分也非常长，这在更大规模生产中是不可能的。
[0007]氢化钠作为在石蜡油中的分散体可以商业购买，因此获得的四苄基单糖具有石蜡油杂质。氢化钠是易燃的，并且该方法中还具有存储、运输和使用风险，特别是在大规模生产中。在与氢化钠反应过程中，在添加苄基卤期间，在加水之后的处理期间，还有在淬灭期间都观察到了放热反应。
[0008]Journal of Carbohydrate Chemistry,6(4),645-660,1987公开了使用廉价的商业购买的甲基α-d-甘露吡喃糖苷作为起始原料来合成过苄基化的甲基-4-D-甘露吡喃糖苷。用苄基氯(7.3mmol)和粉状KOH(11.6mmol)对甲基α-d-甘露吡喃糖苷(1mmol)进行处理。该反应在室温下，在4至5体积的溶剂DMSO中进行。反应完成至少需要15小时，据报道产率为66％至87％。在给定摩尔数的苄基溴和碱的情况下，完成反应所需的时间为15小时。尽管报道的产率为约66％至87％，但是其被单、二、三、五苄基化半乳糖杂质污染。
[0009]用常规纯化技术难以获得纯的2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖。由于产物被单、二、三、五苄基化的半乳糖杂质和二苄基醚杂质污染，因此除去这些杂质需要反复纯化，最终会导致产物损失。而且，由于与产物相似的性质，从产品中分离杂质非常困难。因此，需要一种特定的纯化技术以不影响产物的产率。
[0010]因此，需要开发一种用于半乳糖的O-苄基化的方法，该方法考虑到了诸如以下的因素：根据碱的种类的碱的完美化学计量、添加试剂的技术和时间，以及对反应条件的优化等，以获得有效的O-苄基化。此外，需要一种能克服现有技术的上述缺点的改进的用于制备甲基-D-吡喃半乳糖苷和D-半乳糖的苄基化衍生物的方法。
[0011]专利技术目的
[0012]本专利技术的目的是提供一种改进的用于制备D-半乳糖的苄基化衍生物，特别是2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖的方法，该方法具有更高的产率和更高的纯度。
[0013]本专利技术的另一个目的是提供一种改进的用于制备D-半乳糖的苄基化衍生物，特别是2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖的方法，该方法涉及使用易于存储和产业化的更安全的试剂。

技术实现思路

[0014]在总的方面，本专利技术涉及一种改进的用于制备纯形式的式(A)的化合物的方法。
[0015]在另一方面，本专利技术涉及式(IV)的化合物的纯化方法，以不含杂质并获得优质的纯形式的式(A)化合物。
[0016]在一个优选的实施方式中，公开了一种用于制备式(A)化合物的方法。
[0017][0018]该方法包括：
[0019]a.在预定加热温度下，在预定催化剂和预定溶剂的存在下，使式(I)的化合物O-甲基化为式(II)的化合物；
[0020][0021]b.在预定相转移催化剂的存在下，使式(II)的化合物在预定极性非质子溶剂中反应以获得反应混合物；在预定温度下向反应混合物中加入预定碱和预定试剂以形成式(III)化合物；
[0022][0023]c.在预定温度下，在预定酸的混合物的存在下，使式(III)化合物转化为式(IV)化合物；
[0024][0025]d.将式(IV)的化合物纯化为式(A)的化合物，
[0026][0027]所述纯化方法包括以下步骤：
[0028]i.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使用预定酰化剂使式(IV)的化合物酰化，以形成式(V)的化合物；以及
[0029][0030]ii.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使式(V)的化合物水解以形成式(A)的化合物。
[0031][0032]根据该实施方式，步骤(a)中的预定催化剂选自盐酸和硫酸的组中。加热温度为65℃至70℃。步骤(b)中的预定极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃的组中，优选二甲基亚砜(DMSO)。步骤(b)中的预定相转移催化剂选自四正丁基氯化铵(TBAC)、四正丁基溴化铵(TBAB)、三乙基苄基氯化铵(TEBA)、甲基三辛基氯化铵(Aliquat-336)、鲸蜡基三乙基氯化铵(CTEAL)、苄基三丁基氯化铵(BTBAC1)、四正丁基氟化铵(TBAF)的组中，优选四正丁基溴化铵(TBAB)。步骤(b)中的预定碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、碳酸钠和叔丁醇钾的组中，优选氢氧化钾。步骤(b)中的预定试剂选自苄基卤的组中，其中苄基卤选自苄基氯、苄基溴和苄基碘的组中。步骤(b)中所使用的碱的量在4.5摩尔当量至24摩尔当量范围内，优选为6摩尔当量至16摩尔当量，更优选9摩尔当量。步骤(b)中试剂的量在5摩尔当量至15.5摩尔当量的范围内，优选为5摩尔当量至10摩尔当量，更优选5.7摩尔当量。步骤(b)中反应的预定温度的范围为5℃至30℃，优选为10℃至25℃，更优选为15℃至20℃。在步骤(b)中，伴随有预定碱的加入的预定试剂的加入分批进行，每批在40分钟至45分钟的预定时间段内并在15℃至20℃的预定温度下进行。步骤(c)中的预定酸选自氢溴酸、盐酸、硫酸和乙酸的组中。预定酸的预定混合物选自硫酸和乙酸。预定酸的混合物的预定比例为0.96∶6至9.6∶17。所使用的乙酸的预定体积/体积百分比为6v/v％至17v/v％，优选为6v/v％至10v/v％，并且更优选为6.75v/v％。所使用的硫酸的预定量的范围为0.1摩尔当量至1摩尔当量，优选0.16摩尔当量。步骤(c)中的反应温度在90℃至110℃的范围内，优选在100℃至105℃的范围内进行。步骤(d)、(i)中的预定酰化剂选自乙酸、乙酸酐、丙酸、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备式(A)化合物的方法，所述方法包括：a.在预定加热温度下，在预定催化剂和预定溶剂的存在下，使式(I)的化合物O-甲基化为式(II)的化合物；b.在预定相转移催化剂的存在下，使所述式(II)的化合物在预定极性非质子溶剂中反应以获得反应混合物；在预定温度下向所述反应混合物中加入预定碱和预定试剂以形成式(III)的化合物；c.在预定温度下，在预定酸的混合物的存在下，使所述式(III)的化合物转化为式(IV)的化合物；d.将所述式(IV)的化合物纯化为式(A)的化合物，
所述纯化方法包括以下步骤：i.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使用预定酰化剂使所述式(IV)的化合物酰化，以形成式(V)的化合物；以及ii.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使所述式(V)的化合物水解，以形成所述式(A)的化合物，2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)中的所述预定催化剂选自盐酸和硫酸的组中。3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中的所述预定极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃的组中，优选二甲基亚砜(DMSO)。4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中的所述预定相转移催化剂选自四正丁基氯化铵(TBAC)、四正丁基溴化铵(TBAB)、三乙基苄基氯化铵(TEBA)、甲基三辛基氯化铵(Aliquat-336)、鲸蜡基三乙基氯化铵(CTEAL)、苄基三丁基氯化铵(BTBAC1)、四正丁基氟化铵(TBAF)的组中，优选四正丁基溴化铵(TBAB)。5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中的所述预定碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、碳酸钠和叔丁醇钾的组中，优选氢氧化钾。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中的所述预定试剂选自苄基卤的组中，其中，苄基卤选自苄基氯、苄基溴和苄基碘的组中。7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中的所述碱的量在4.5摩尔当量至24摩尔当量范围内。8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中的所述试剂的量在5摩尔当量至15.5摩尔当量的范围内。9.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(b)中，伴随有所述预定碱的加入的所述预定试剂的加入分批进行，每批在40分钟至45分钟的预定时间段内并在15℃至20℃的预定温度下进行。10.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)中的所述预定酸选自氢溴酸、盐酸、硫酸和乙酸的组中。11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述预定酸的预定混合物选自硫酸和乙酸。12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述预定...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕瑞玛尔，
申请(专利权)人：阿尔第实业有限公司，
类型：发明
国别省市：