光学活性β-氨基醇的合成方法技术

本发明专利技术的主题是一种通过特定还原相应的苯基

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】光学活性
β-氨基醇的合成方法
专利技术概要
[0001]本专利技术的目的是一种通过特定还原相应的苯基-β-氨基酮来制备光学活性β-氨基醇的方法。本专利技术的其他主题是所述新型合成中间体及其在制备活性药物成分中的用途。


[0002]氨基醇，特别是手性苯基-β-氨基醇是合成活性药物成分中非常重要的合成子；它们的基本结构例如存在于激素肾上腺素和去甲肾上腺素(也命名为adrenaline和nor-adrenaline)中，以及用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物(例如异丙肾上腺素)中。
[0003]光学活性β-氨基醇也具有工业意义，因为它们可用作不同类型的不对称合成中的手性配体或助剂。由于此类分子的相关性，这些年来已经开发了许多合成方法。
[0004]最初，最常用的合成途径是外消旋氨基醇的光学活性化学化合物的手性拆分，因为其在光学纯度方面很有希望，但是不幸的是，这种合成途径在产率上并不方便。
[0005]最近已经开发了不同的对映选择性合成方法，就产率而言，其比拆分更有效。
[0006]氢化通常涉及使用高压、昂贵的金属催化剂，并且由于过度的还原(“过还原”)或由于分子其他部分的次级反应，常常会产生杂质。
[0007]举例来说，参考肾上腺素(也称为adrenaline)的已知合成方法，可知：
[0008]-通过盐化反应从相应的外消旋体中拆分出来，但是这项技术需要花费大量的产品，而且产量非常低。
[0009]-如Tetrahedron Letters 5(1979)，425-428中所述，通过用二茂铁基手性催化剂氢化来进行手性合成。不幸的是，该技术除了涉及非常长的氢化时间和非常高的压力(在50atm(约50bar)下需要2-4天)而产生安全隐患外，在经济上也盈利不佳。实际上，除了反应的持续时间很长之外，其结果是占用了工业设备，还必须强调的是，用于氢化的工业设备能达到50bar并不常见。通常，化学工业中使用的常规反应器不能超过5-7bar。另外，氢化器通常限制在15-20bar，另一些限制在约30bar，但是只有极少数可以达到50bar，它们的能力通常类似于中试装置而不是工厂。因此，上述文件中提出的合成方法几乎对大多数化学工业都无法达到的，也不能使用。此外，该文件在427页指出，所提出的氢化方法是常规使用的氢化物手性还原方法的替代方法，并且绝对不考虑使用硼烷来还原苯基-β-氨基酮。
[0010]-使用铑和膦基手性催化剂氢化来进行手性合成(如专利WO01/12583及其相应的US6,218,575中所述)；即使部分减少了二茂铁合成法的安全性问题和还原反应成本，该合成路线在任何情况下都需要使用高压氢气。因此，这涉及使用特殊反应器，以能够承受在氢气压力下反应，因此该反应不能在工业化工厂中最普通的反应器上进行，这类反应器通常承受不高于6-7bar的压力。
[0011]因此，需要提供一种用于制备苯基-β-氨基醇(例如肾上腺素和类似化合物)的新的合成途径，解决上述现有技术的缺点。
[0012]专利技术目的
[0013]本专利技术的目的是提供一种适合制备光学活性苯基-β-氨基醇的方法，在工业规模上具有良好的产率和高的对映体过量，而且容易可行。
[0014]本专利技术的另一个目的是提供一种适合于制备光学活性苯基-β-氨基醇的方法，该方法克服了如上文描述的现有技术的那些缺点。
[0015]本专利技术的另一个目的是提供新颖的中间体，该中间体可以具体，但不仅限于，用于制备肾上腺素及其盐。
[0016]专利技术详述
[0017]令人惊奇地发现，特定的还原剂能够将苯基-β-氨基酮还原为以所需的异构体形式呈现的光学活性苯基-β-氨基醇，并且产率和对映体过量很高，不需要在工业上难以做到或危险情况下操作。
[0018]因此，根据本专利技术的一个方面的主题是式(I)的光学活性化合物或其盐的制备方法，
[0019][0020]其中，
[0021]-星号表示手性碳为光学活性(R)型或(S)型；
[0022]-R1和R2各自独立地选自氢和羟基保护基；或者R1和R2与它们所键合的氧原子一起与苯形成稠合环形式的保护基；
[0023]-R3选自氢和保护胺功能的保护基；
[0024]-R4选自氢和C
1-C4烷基；
[0025]所述方法包括：
[0026]a.还原式(II)所示的化合物
[0027][0028]式中，R1、R2、R3和R4如上所定义，并且当R3是氢，则胺基可以被盐化，所述还原在有机溶剂中并在Corey-Bakshi-Shibata(CBS)催化剂存在下通过由苯基硼酸或硼烷制成的还原络合物进行；
[0029]b.任选地，当R1、R2和R3是保护基时，除去所述保护基以获得式(I)所示的化合物，所述化合物中R1、R2和R3为氢且R4选自氢或C
1-C4烷基；以及
[0030]c.任选地，将式(I)所示的化合物转化为其盐；
[0031]步骤(b)和(c)可以逆转。
[0032]在本文中，表述“手性碳为光学活性(R)型或(S)型”是指至少80％、优选至少90-95％、更优选98-99.9％的式(I)的化合物具有所述(R)或(S)构型。
[0033]根据一个优选的实施方式，式(I)的化合物为(R)构型。
[0034]表述“羟基保护基”和“胺功能保护基”已为本领域技术人员所知。这样的保护基团例如在以下文献中提及的那些：T.W.Greene，约翰威立公司(John Wiley&Sons，Ltd)，“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第5版，2014。
[0035]根据一个优选的实施方式，所述羟基和胺功能保护基是可以通过氢化或碱性水解(有利地通过氢化)被除去的保护基。在后一种情况下，可以通过氢转移技术除去所述保护基团，而无需在加压下使用氢，例如在催化剂(例如钯(Pd))存在下使用甲酸盐或甲酸，或者在合适的催化剂存在下使用加压氢，或者1哦那个叫仍然使用本领域技术人员已知的任何适合该目的的其他技术。
[0036]优选地，所述保护基团各自独立地选自芐基和苄氧羰基。
[0037]优选地，所述保护基团可以在非高压下，例如在最大氢压为3.0
±
0.2bar进行氢化反应被除去。更优选地，所述在非高压下进行氢化反应除去保护基团是在具有至少一个手性中心并且呈对映体纯形式的羧酸存在下进行的，所述羧酸例如选自D-酒石酸，L-酒石酸，D-苯甲酰基酒石酸，L-苯甲酰基酒石酸，D-樟脑-10-磺酸，L-樟脑-10-磺酸，D-扁桃酸，L-扁桃酸等等，有利地在光学纯形式的酒石酸存在下进行。
[0038]在该实施方案中，相对于要脱保护的化合物，等摩尔量或稍过量使用酸，例如过量5-10％。如果希望或有需要的话，可以根据本领域众所周知的方法将分离得到的盐化脱保护产物直接进行水解本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备式(I)所示的光学活性化合物或其盐的方法，其中，-星号表示手性碳为光学活性(R)型或(S)型；-R1和R2各自独立地选自氢和羟基保护基；或者R1和R2与它们所键合的氧原子一起与苯形成稠合环形式的保护基；-R3选自氢和保护胺功能的保护基；-R4选自氢和C
1-C4烷基；所述方法包括：a.还原式(II)所示的化合物式中，R1、R2、R3和R4如上所定义，并且当R3是氢，则胺基可以被盐化，所述还原在有机溶剂中并在Corey-Bakshi-Shibata(CBS)催化剂存在下通过由硼烷制成的还原络合物进行；b.任选地，当R1、R2和R3是保护基时，除去所述保护基以获得式(I)所示的化合物，所述获得的化合物中R1、R2，和R3为氢且R4选自氢或C
1-C4烷基；以及c.任选地，将式(I)所示的化合物转化为其盐；步骤(b)和(c)可以逆转。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述保护基可以通过氢化或碱性水解被除去。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述保护基选自苄基和苄氧羰基。4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，在羧酸存在下，在最大氢压为3.0
±
0.2bar进行氢化反应除去所述保护基，所述羧酸具有至少一个手性中心并且为对映体光学纯形式。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述羧酸选自D-酒石酸，L-酒石酸，D-苯甲酰基酒石酸，L-苯甲酰基酒石酸，D-樟脑-10-磺酸，L-樟脑-10-磺酸，D-扁桃酸，L-扁桃酸。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，R1和R2相同。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，R1和R2都不代表氢。8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，R1和R2相同，且各代表苄基。9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，R3代表苄氧羰基。10.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，R1和R2相同，且各代表苄基，且R3代表苄氧羰基。11.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：欧伦股份公司，
类型：发明
国别省市：