包括6元中心环的SREBP抑制剂制造技术

本发明专利技术提供包含三环核心的化合物，如式(X)、式(X

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括6元中心环的SREBP抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年1月29日提交的美国临时申请62/623,405，以及2018年10月11日提交的美国临时申请62/744,397的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及包含三环核心的化合物，其用于抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBP)通路中的成分(如SREBP或SREBP裂解活化蛋白(SCAP))的用途，以及其用于治疗症状与病症的用途。

技术介绍

[0004]SREBP为一种膜结合型转录因子，其调节胆固醇、脂肪酸和甘油三酯的生物合成和脂质摄取。脂肪酸和脂质是能量的来源和许多生物结构的重要成分，例如细胞的脂质膜。胆固醇是生物过程和结构的重要组成部分。在哺乳动物中，有三种已知的SREBP同种型：SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2。SREBP-1a控制涉及脂肪酸、甘油三酯、磷脂质和胆固醇的生成的多种靶标基因。SREBP-1c主要活化控制脂肪酸和甘油三酯合成的基因。SREBP-2可活化涉及胆固醇代谢调节子合成的基因，这已在小鼠、人类和果蝇研究中得到证实。SREBP的活性受SREBP裂解活化蛋白(SCAP)的调节，其将SREBP从内质网转运至高尔基体，在该处SREBP被蛋白水解性裂解，而释放转录因子结构域。
[0005]由SREBP和SCAP调节的通路涉及代谢失常，例如高血压、血脂异常、肥胖、II型糖尿病、胰岛素抵抗、脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。事实上，NASH为肝脏发炎和肝细胞肿大，这是肝脏中脂肪堆积的结果，可导致肝脏损害，例如肝硬化。NASH也可能与其他代谢失常有关，如胰岛素抵抗和代谢症候群。
[0006]脂肪酸、胆固醇和甘油三酯的代谢也可能与过度增殖性疾病如癌症有关。癌细胞致癌转型的一个特征是代谢由分解代谢转变为合成代谢转变。许多癌症需要合成脂肪酸和其他脂类(如胆固醇)和类固醇(如雄激素)。因此，SREBP通路中的成分可能在过度增殖性疾病例如前列腺癌中扮演重要角色。SREBP-1c是脂肪酸生物合成的主要转录调节因子，且该转录因子的表达可被前列腺癌细胞中的雄激素和表皮生长因子刺激。SREBP-1c的过度表达可能驱动肿瘤发生和前列腺癌细胞的侵袭。SREBP-2除了调节雄激素合成外，其本身也受雄激素生成的直接回馈回路中的雄激素调节。然而，前列腺癌细胞具有功能失调的胆固醇体内平衡，导致胆固醇的累积和增殖情况的增加。已显示此种胆固醇含量增加，会受到SREBP-2活性增加的调节。SREBP-2的表达在疾病进展期间增加，且在阉割后与之前相较，明显更高。
[0007]调节SREBP通路中的成分，例如SCAP或SREBP，是治疗如代谢疾病和癌症的病症的重要治疗方法。因此，需要能够抑制SREBP通路中的成分的化合物，例如SREBP和SCAP。

技术实现思路

[0008]在一些方面中，本文提供一种式(X)的化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，
[0011]其中：
[0012]R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR
10
C(O)NR8R9、-NR
10
C(O)R9、-NR
10
S(O)2R9、-OR
26
、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9、-NR
10
C(O)OR9、-C(O)R
26
、-NR
10
S(O)2NR8R9、-C(O)NR
10
S(O)2R9或-C(O)NR
10
NR8R9；
[0013]其中R8、R9与R
10
的每一个独立地选自于由氢、(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C
6-10
)芳基、(C
6-10
)芳基(C
1-10
)烷基、杂芳基，以及杂芳基-烷基组成的群组，
[0014]R
26
为(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C
6-10
)芳基、(C
6-10
)芳基(C
1-10
)烷基、杂芳基、或杂芳基-烷基，
[0015]R8、R9、R
10
与R
26
的各(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C
6-10
)芳基、(C
6-10
)芳基(C
1-10
)烷基、杂芳基及杂芳基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自于由卤素、(C
1-10
)烷基、(C
1-10
)卤烷基、氰基、氧基、-OR
19
、-C(O)NR
19
R
19
、-NR
19
C(O)R
19
、-NR
19
C(O)NR
19
R
19
、-NR
19
R
19
、-S(O)2NR
19
R
19
、-NR
19
S(O)2R
19
、-S(O)
n4
R
20
、-C(O)OR
19
、-C(O)R
20
及-(OR
38
)
n15
OR
19
组成的群组，
[0016]各R
19
独立地为氢、(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基或杂环烷基；或两个R
19
与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，
[0017]各R
20
独立地为(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、或杂环烷基，其中前述的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(X)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素或异构体，其中：R1为-C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR
10
C(O)NR8R9、-NR
10
C(O)R9、-NR
10
S(O)2R9、-OR
26
、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR8R9、-NR
10
C(O)OR9、-C(O)R
26
、-NR
10
S(O)2NR8R9、-C(O)NR
10
S(O)2R9或-C(O)NR
10
NR8R9；其中R8、R9与R
10
的每一个独立地选自：氢、(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C
6-10
)芳基、(C
6-10
)芳基(C
1-10
)烷基、杂芳基及杂芳基-烷基，R
26
为(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C
6-10
)芳基、(C
6-10
)芳基(C
1-10
)烷基、杂芳基或杂芳基-烷基，R8、R9、R
10
与R
26
的各(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C
6-10
)芳基、(C
6-10
)芳基(C
1-10
)烷基、杂芳基及杂芳基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、(C
1-10
)烷基、(C
1-10
)卤烷基、氰基、氧基、-OR
19
、-C(O)NR
19
R
19
、-NR
19
C(O)R
19
、-NR
19
C(O)NR
19
R
19
、-NR
19
R
19
、-S(O)2NR
19
R
19
、-NR
19
S(O)2R
19
、-S(O)
n4
R
20
、-C(O)OR
19
、-C(O)R
20
及-(OR
38
)
n15
OR
19
，各R
19
独立地为氢、(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基或杂环烷基；或两个R
19
与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，各R
20
独立地为(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基或杂环烷基，其中前述的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，各R
38
独立地为(C
1-10
)亚烷基或(C
1-10
)卤代亚烷基，各n15独立地为1至5的整数，且n4为0、1或2；或R8与R9与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基，其中所述杂环烷基未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、氰基、氧基、(C
1-10
)烷基、(C
2-10
)烯基、(C
2-10
)炔基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、(C
6-10
)芳基、(C
6-10
)芳基(C
1-10
)烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、-OR
23
、-C(O)NR
23
R
23
、-NR
23
C(O)R
23
、-NR
23
C(O)OR
23
、-NR
23
C(O)NR
23
R
23
、-NR
23
R
23
、-S(O)2NR
23
R
23
、-NR
23
S(O)2R
24
、-S(O)
n6
R
24
、-C(O)OR
23
、-C(O)R
24
、及-(OR
39
)
n16
OR
23
，
其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、及杂芳基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、氧基、烷基、卤烷基、-OR
31
、-C(O)NR
31
R
31
、-NR
31
C(O)R
31
、-NR
31
C(O)OR
31
、-NR
31
C(O)NR
31
R
31
、-NR
31
S(O)2R
31
，与-S(O)
n9
R
31
，其中各R
31
独立地为氢、烷基或卤烷基，且各n9独立地为0、1或2，各R
23
独立地为氢、(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基或杂环烷基；或两个R
23
与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，各R
24
独立地为(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，各R
39
独立地为(C
1-10
)亚烷基或(C
1-10
)卤代亚烷基，各n16独立地为1至5的整数，且n6为0、1或2；R2与R3独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、氰基、(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、-OR
25
、-C(O)NR
25
R
25
、-NR
25
C(O)R
25
、-NR
25
C(O)NR
25
R
25
、-NR
25
R
25
、-S(O)2NR
25
R
25
、-NR
25
S(O)2R
25
、-S(O)
n7
R
30
、-NR
25
C(O)OR
25
R
25
、-C(O)OR
25
及-C(O)R
30
，其中各(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基及(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，各R
25
是独立地为氢、(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基或杂环烷基；或者两个R
25
与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，各R
30
独立地为(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，且n7为0、1或2；X1、X2、X3及X4独立地为CR4或N，其中X2、X3及X4可以不是全部为N；当X1、X2、X3及X4的至少一个为N时，各R4独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、氰基、(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR
27
、-C(O)NR
27
R
27
、-S(O)2NR
27
R
27
、-S(O)
n8
R
28
、-C(O)OR
27
、及-C(O)R
28
，其中各(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，各R
27
独立地为氢或(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、或杂环烷基；或两个R
27
与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，各R
28
独立地为(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基或杂环烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，n8为0、1或2；或当X1、X2、X3与X4每一个为CR4时，各R4独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、氰基、(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR
27
、-C(O)NR
27
R
27
、-NR
27
C(O)R
27
、-NR
27
R
27
、-NR
27
S(O)2R
27
、-S(O)2NR
27
R
27
、-S(O)
n8
R
28
、-C(O)OR
27
及-C
(O)R
28
，其中各(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、杂环烷基、及杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，各R
27
独立地为氢、(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、或杂环烷基；或两个R
27
与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，各R
28
独立地为(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基或杂环烷基，其中前述每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，且n8为0、1或2；或在相邻的环碳原子上的两个R4与其所连结的碳原子可形成碳环基或杂环基，其中所述碳环基是未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、氰基、(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR
27
、-C(O)NR
27
R
27
、-NR
27
C(O)R
27
、-NR
27
R
27
、-S(O)2NR
27
R
27
、-NR
27
S(O)2R
27
、-S(O)
n8
R
28
及-C(O)R
28
，或所述杂环基是未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、氰基、(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR
27
、-C(O)NR
27
R
27
、-S(O)2NR
27
R
27
、-S(O)
n8
R
28
及-C(O)R
28
，各R
27
独立地为氢、(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基；或两个R
27
与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中前述烷基、环烷基或杂环烷基部分的每一个是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，各R
28
独立地为(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基，其中前述每一个独立地未经取代或经一个或多个卤素取代，且n8为0、1或2；R
15
与R
17
独立地为氢、卤素、烷基或-OR
29
，其中各R
29
独立地为氢、(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、或(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基，且R
15
或R
17
中的各烷基或环烷基若存在的话，是独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；R
14
为(C
1-10
)烷基、(C
1-10
)烯基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烯基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、经由环碳原子相连的杂环烯基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)
n1
R6或-C(O)R6；R
16
为氢、氟、(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、经由环碳原子相连的杂环烷基、杂环烷基-烷基、-OR5、-C(O)NR5R5、-R5C(O)NR5R5、-S(O)2NR5R5、-S(O)
n1
R6或-C(O)R6；其中R
14
或R
16
的(C
1-10
)烷基、(C
1-10
)烯基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烯基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、杂环烷基、杂环烯基、或杂环烷基-烷基是独立地未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：(C
1-10
)烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、氰基、氧基、-OR7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)NR7R7、-NR7R7、-S(O)2NR7R7、-NR7S(O)2R7、-S(O)
n2
R
13
、及-C(O)R
13
；其中各烷基、环烷基与杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、环烷基、卤素环烷基、杂环烷基、卤素杂环烷基及-(OR
33
)
n10
OR
32
，其中各n10独立地为0至5的整数，各R
32
独立地为氢、(C
1-10
)烷基或(C
1-10
)卤烷基，且各R
33
独立地为(C
1-10
)亚烷基或(C
1-10
)卤代亚烷基；各R5独立地为氢、(C
1-10
)烷基或(C
3-10
)环烷基；或两个R5与其所连结的氮原子共同形成杂环烷基；其中各烷基、环烷基或杂环烷基独立地未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、氰基、氧基、烷基、卤烷基、-C(O)OR
34
、-C(O)NR
34
R
34
、-NR
34
C(O)R
34
、-NR
34
C(O)NR
34
R
34
、-NR
34
R
34
、-S(O)2NR
34
R
34
、-NR
34
S(O)2R
34
、-S(O)
n11
R
34
、-C(O)R
34
及-(OR
35
)
n12
OR
34
，其中各R
34
独立地为氢、(C
1-10
)烷基或(C
1-10
)卤烷基；各n11独立地为0、1或2；各n12独立地为0至5的整数；且各R
35
独立地为(C
1-10
)亚烷基或(C
1-10
)卤代亚烷基；各R6独立地为(C
1-10
)烷基或(C
3-10
)环烷基，其中各烷基或环烷基独立地未经取代或经一个或多个卤素取代；各n1独立地为0、1或2；各R7独立地为氢、未经取代的(C
1-10
)烷基、或经一个或多个卤素取代的(C
1-10
)烷基；各n2独立地为0、1或2，且各R
13
独立地未经取代的(C
1-10
)烷基，或经一个或多个卤素取代的(C
1-10
)烷基；或R
14
与R
15
与其所连结的原子共同形成碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基未经取代或经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、氰基、氧基、(C
1-10
)烷基、(C
3-10
)环烷基、(C
3-10
)环烷基(C
1-10
)烷基、-OR
18
、-C(O)NR
18
R
18
、-NR
18
C(O)R
18
、-NR
18
C(O)NR
18
R
18
、-NR
18
R
18
、-S(O)2NR
18
R
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：麦可，
申请(专利权)人：卡普勒斯疗法有限责任公司，
类型：发明
国别省市：