一种环己烷衍生物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术属于化学药物领域，具体提供了一种环己烷衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐及其制备方法与应用。所述环己烷衍生物可用于治疗或预防需要调节多巴胺D2、D3和/或5HT-2受体的病症。且本发明专利技术制备方法采用低廉易得的化工产品作为起始原料，且每步合成产率均较高，因此，生产成本较低。生产成本较低。

【技术实现步骤摘要】
一种环己烷衍生物、制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于化学药物领域，具体涉及一种环己烷衍生物、制备方法及其 应用。

技术介绍

[0002]精神分裂症是一种复杂而严重的精神障碍，通常起病于青少年晚期及成 年早期。且精神分裂症的结局尚不理想：一项纳入了50项转归研究的系统 综述显示，达到临床及社会康复的患者中位比例仅为13.5％，且精神分裂症 患者的预期寿命也显著低于一般人群，主要由躯体疾病造成。就全球而言， 精神分裂症患者的数量呈逐年上升趋势，从1990年的1310万(95％UI, 11.6-14.8,单位为百万，下同)增加至2016年的2090万(95％UI,18.5-23.4)， 且70.8％的患者集中于25-54岁年龄段，东亚和南亚地区的患者数量最多， 2016年分别达到720万(95％UI,6.4-8.1)及400万(95％UI,3.5-4.5)左 右，而东亚也是患者数量净增最多的地区；大洋洲的患者最少，约28000人。 撒哈拉以南地区患者总数约130万(95％UI,1.1-1.5)。
[0003]全球范围内，精神分裂症所导致的伤残相关寿命损失年(YLDs)为1340 万(95％UI,9.9-16.7)，占2016年全部YLDs的1.7％。与患病率类似，精 神分裂症相关疾病负担的重灾区为30-40岁，男性与女性无显著差异。中低 收入国家的精神分裂症相关疾病负担约为发达国家的4倍，很大程度上与前 者人口的迅速增加有关。研究估计，全球约有2100万人罹患精神分裂症， 且将随着人口的老龄化增加继续上升；大部分患者生活在中低收入国家，而 正是这些国家的精神分裂症治疗存在明显不足。
[0004]目前临床上常用治疗精神障碍药-抗精神病药物为阿立哌唑、利培酮、 帕利哌酮等，但是由于该类疾病发病率高，难于治愈，致死致残率较高等特 点，市场仍缺乏有效的治疗药物，且随着发病率逐年提高，而该类病人又需 长期服药，病人和社会的负担均较为沉重，临床上仍需更为有效的药物开发。

技术实现思路

[0005]为了解决上述问题，本专利技术提供了一种环己烷衍生物、制备方法及其应 用。
[0006]本专利技术的第一个目的是提供一种环己烷衍生物，所述环己烷衍生物为式 I所示的化合物或其立体异构体，及其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，
[0009]R1和R2独立地选自：氢、卤素、C
1-C6链状烷基、C
3-C6环烷基，烷氧 基、或R1和R2可与相邻的碳原子形成吡咯、噻吩、呋喃、哌啶；
[0010]所述烷基、环烷基可进一步被一个或多个的卤素、羟基、氨基、羧基、 氰基取代；
[0011]R3为：R4和R5独立地选自：C
1-C6链状烷基；
[0012]优选的，R1和R2独立地选自：氢、卤素、C
1-C4烷基、或R1和R2可与 相邻的碳原子形成吡咯、噻吩；
[0013]优选的，R1和R2独立地选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙 氧基、或R1和R2可与相邻的碳原子形成噻吩；
[0014]优选的，R1和R2独立地选自：氢、氟、氯、甲基、乙基、环丙基、甲 氧基、三氟甲基、或R1和R2可与相邻的碳原子形成噻吩；
[0015]优选的，R4和R5独立地选自：氢、甲基、乙基；
[0016]更优选的，式I所示化合物选自：
[0017][0018][0019][0020]在某些实施方案中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；优 选地，所述无机酸盐为硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、或氢溴酸盐。所 述有机酸盐为乙酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸 盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苹果 酸盐、氨基酸盐中的任一种；优选地，所述氨基酸盐为天冬氨酸盐、谷氨酸 盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、缬氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、苯丙氨酸盐、 脯氨酸盐、色氨酸盐、丝氨酸盐、酪氨酸盐、半胱氨酸盐、蛋氨酸盐、天冬 酰胺盐、谷氨酰胺盐、或苏氨酸盐。
[0021]本专利技术的第二目的是提供制备式I所示化合物、其立体异构体或其药学 上可接受的盐的方法，具体如下：
[0022][0023]步骤1：化合物8与化合物8a在有机碱存在下发生酰基化反应，得到化 合物8P；
[0024]步骤2：化合物M与化合物X进行缩合反应，得终产物式I化合物。
[0025]其中，
[0026]化合物8可以通过本专利技术实施例中所记载的方法制备，也可通过其他常 规方法制备，或市售产品购买。所述化合物8可以是顺式或者反式，亦可以 最后使用式I化合物通过色谱分离或者结晶以获得其顺反立体异构体。
[0027]所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或几种。
[0028]本专利技术的第三个目的是提供式I所示化合物、其立体异构体或其药学上 可接受的盐在制备治疗或预防需要调节多巴胺D2、D3和/或5HT-2受体的病 症的药物中的用途。
[0029]其中所述需要调节多巴胺受体的病症为：精神病、药物滥用、伴随有认 知缺损的精神分裂症、轻度到中度认知缺陷、痴呆、伴随有痴呆的精神病状 况、进食障碍、注意力缺陷疾病、儿童多动症、精神病性抑郁症、躁狂症、 妄想狂样和妄想类障碍、运动障碍、焦虑、性功能障碍、睡眠障碍、呕吐、 攻击、孤独症。
[0030]具体的，
[0031]所述精神病为精神分裂症、情感分裂性精神障碍。
[0032]所述药物滥用为酒精、可卡因、尼古丁、类鸦片的滥用。
[0033]所述进食障碍为神经性贪食症。
[0034]所述运动障碍为帕金森病、精神抑制引起的帕金森综合征、迟发性运动 障碍。
[0035]本专利技术的第四个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括：所 述式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分及至少一 种药学上可接受的辅料，例如载体或赋形剂。
[0036]在某些实施方案中，所述组合物是通过口服、注射、透皮、鼻腔、黏膜 以及吸入方式使用的。
[0037]本专利技术所述的药物组合物可含有一种或多种本专利技术化合物。在一些实施 方案中，所述药物组合物可含有一种以上的本专利技术化合物。例如，在一些实 施方案中，所述药物组合物可含有两种或多种本专利技术化合物。此外，所述药 物组合物可任选地还包含一种或多种其他的药物活性化合物。
[0038]根据本专利技术，所述药物组合物包含本专利技术式I化合物与常规药用载体或 赋形剂。该药物组合物可通过例如口服或非肠道等途径给药。本专利技术的药物 组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶 液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，例如口服或非肠道等途径给药。
[0039]本专利技术所述药物组合物可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位 剂型存在。这种单位可含有0.001－1000mg，例如，0.05mg、0.1mg、0.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种环己烷衍生物或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，所述环己烷衍生物的结构如式I所示：其中，R1和R2独立地选自：氢、卤素、C
1-C6链状烷基、C
3-C6环烷基，烷氧基、或R1和R2可与相邻的碳原子形成吡咯、噻吩、呋喃、哌啶；所述烷基、环烷基可进一步被一个或多个的卤素、羟基、氨基、羧基、氰基取代；R3为：R4和R5独立地选自：C
1-C6链状烷基。2.权利要求1所述的环己烷衍生物或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1和R2独立地选自：氢、卤素、C
1-C4烷基、或R1和R2可与相邻的碳原子形成吡咯、噻吩。优选的，R1和R2独立地选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、或R1和R2可与相邻的碳原子形成噻吩；更优选的，R1和R2独立地选自：氢、氟、氯、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、三氟甲基、或R1和R2可与相邻的碳原子形成噻吩；R4和R5独立地选自：氢、甲基、乙基。3.权利要求1所述的环己烷衍生物或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物选自：
4.权利要求1所述的环己烷衍生物或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；优选地，所述无机酸盐为硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、或氢溴酸盐；所述有机酸盐为乙酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、氨基酸盐中的任一种；更优选地，所述氨基酸盐为天...

【专利技术属性】
技术研发人员：张保献，张宏武，胡杰，张建平，康志云，秦丽，李军，
申请(专利权)人：北京盈科瑞创新药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：