经烷氧基取代的吡啶基衍生物制造技术

本发明专利技术系关于式(I)的吡啶基衍生物，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经烷氧基取代的吡啶基衍生物
本专利技术系关于式(I)的LPA1受体拮抗剂及其作为活性成分在制备医药组合物中的用途。本专利技术亦系关于包括以下的相关方面：用于制备化合物的方法、含有式(I)化合物的医药组合物及其作为抑制纤维化过程或其他病症的药剂的用途，其中LPA1受体单独或与其他活性化合物或疗法组合发挥作用。【先前技术】溶血磷脂为膜衍生的生物活性脂质介体，其中医学上最重要之一者为溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid，LPA)。LPA并非单一分子实体，而为具有变化长度及饱和度的脂肪酸的内源性结构变异体的集合(Fujiwara等人,J.Biol.Chem.2005,280,35038-35050)。LPA的结构主链衍生自基于甘油的磷脂，诸如磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酸(PA)。LPA为藉由结合于相同类别的7-跨膜结构域G蛋白偶联受体(GPCR)来调节不同细胞信号传导路径的生物活性脂质(信号传导脂质)(Chun,J.,Hla,T.,Spiegel,S.,Moolenaar,W.,Editors,LysophospholipidReceptors:SignalingandBiochemistry,2013,Wiley；ISBN:978-0-470-56905-4；Zhao,Y等人,Biochim.Biophys.Acta(BBA)-Mol.CellBiol.OfLipids,2013,1831,86-92)。当前已知LPA受体经指定为：LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6(Choi,J.W.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2010,50,157-186)。人类LPA1受体的核苷酸序列及氨基酸序列为此项技术中已知的且已发布(Hecht等人1996J.Cell.Biol.135:1071-83,An等人1997Biochem.Biophys.Res.Comm.231:619-622)。LPA长久以来已知为真核及原核细胞两者中的磷脂生物合成的前驱体，但近来LPA仅以信号传导分子形式出现，该等信号传导分子藉由经活化细胞(尤其血小板)迅速地产生及释放，以藉由作用于特定细胞表面受体影响目标细胞(参见例如Moolenaar等人,BioEssays,2004,26,870-881及vanLeewen等人,Biochem.Soc.Trans.,2003,31,1209-1212)。除在内质网中合成且加工成更复杂磷脂之外，可在细胞活化之后，经由水解预存在的磷脂产生LPA；例如，sn-2位置通常由于去酰作用而缺失脂肪酸残基，从而仅留下酯化为脂肪酸的sn-1羟基。此外，产生LPA的关键酶(自分泌运动因子(lysoPLD/NPP2))可为致癌基因的产物，此系由于诸多肿瘤类型上调自分泌运动因子(Brindley,D.,J.CellBiochem.2004,92,900-12)。LPA在人类血浆及血清以及人类支气管肺泡灌洗液(BALF)中的浓度已经报导，包括使用灵敏及特定LC/MS及LC/MS/MS程序进行的测定(Baker等人,Anal.Biochem.2001,292,287-295；Onorato等人,J.LipidRes.,2014,55,1784-1796)。LPA影响广泛范围的生物反应，范围介于诱导细胞增殖、刺激细胞迁移及神经突收缩、缝隙连接闭合(gapjunctionclosure)及甚至黏菌趋化性(slimemoldchemotaxis)(Goetzl等人,ScientificWorldJ.,2002,2,324-338；Chun,J.,Hla,T.,Spiegel,S.,Moolenaar,W.,Editors,LysophospholipidReceptors:SignalingandBiochemistry,2013,Wiley；ISBN；978-0-470-56905-4)。关于LPA生物学的知识体系不断地增长，此系因为愈来愈多的细胞系统针对LPA反应性进行测试。举例而言，现已知，除刺激细胞生长及增殖之外，LPA促进细胞张力及细胞表面纤维结合蛋白结合，其在伤口恢复及再生中至关重要(Moolenaar等人,BioEssays,2004,26,870-881)。近来，抗细胞凋亡活性亦已归因于LPA，且近来已报导PPARy为LPA的受体/目标(Simon等人,J.Biol.Chem.,2005,280,14656-14662)。纤维化为不可控组织愈合过程的结果，其导致胞外基质(ECM)的过度累积及不充足再吸收，最终导致末梢器官衰竭(Rockey等人,NewEngl.J.Med.,2015,372,1138-1149)。近来据报导，LPA1受体在特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)患者中过度表现。LPA1受体基因剔除小鼠亦受保护免受博莱霉素(bleomycin)诱导的肺纤维化(Tager等人,NatureMed.,2008,14,45-54)。因此，拮抗LPA1受体可适用于治疗纤维化(Stoddard等人,Biomol.Ther.,2015,23(1),1-11；Rancoule等人,Expert.Opin.Inv.Drug2011,20(85),657-667；Yang等人,IOVS2009,50(3)1290-1298；Pradère等人,J.Am.Soc.Nephro.2007,18,3110-3118；AbuEl-Asrar等人,ActaOphthalmol.2012,90,e84-e89)，诸如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、动脉纤维化及全身性硬化症，且因此由纤维化引起的疾病(肺纤维化-特发性肺纤维化[IPF]、肝纤维化-非酒精性脂肪变性肝炎[NASH]、肾纤维化-糖尿病肾病变、全身性硬化症-硬皮病等)(Castellino等人,ArthritisRheum.2011,63(5),1405-1415)。皮质类固醇与免疫抑制药物、细胞生长抑制药物及抗氧化剂组合用于治疗IPF。皮质类固醇在用于长期治疗时可引起副作用。吡非尼酮(Pirefinidone)经批准用于治疗IPF，但并不了解治疗性作用机制亦及副作用与吡非尼酮的使用相关联。因此，特异性靶向具有减小的副作用的纤维化过程的经口活性化合物将明显改良不可控纤维化疾病的当前治疗。LPA1受体拮抗剂的使用不限于纤维化，且可应用于LPA/LPA1受体轴在病变中起作用的其他病症；诸如疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛及神经疼痛(Inoue等人,Nat.Med.2004,10(7)712-718；Kuner,Nat.Med.2010,16(11),1258-1266)，包括源于在收缩(自发)肌肉中形成纤维疤组织的肌肉纤维疼痛，其中纤维化结合组织且抑制血液流动，从而产生疼痛及癌症疼痛；恶性及良性增殖性疾病，包括癌症(Stoddard等人,Biomol.Ther.,2015,23(1),1-11；Komachi等人,CancerSci.2012,103(6),1099-1104；Zeng等人,TheP本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180607 EP PCT/EP2018/0650161.一种式(I)化合物，



其中
·W表示N，且Z表示CH；或
·Z表示N，且W表示CH；
R1为氢或氟；
R2为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R3为C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；
Ar1表示苯基，或含有一个或两个氮原子的6员杂芳基，其中该基团Ar1经R4及R5取代，其中
·R4为正丙基、异丙基、视情况含有环氧原子的C3-6环烷基，或环戊-1-烯-1-基；及
·R5表示独立地选自氢、氟、甲基或甲氧基的一个取代基；
m及n独立地表示整数1或2；以及
基团-L-R6表示
·氢；
·-C1-4烷基；
·-C0-6亚烷基-C3-6环烷基；其中该C3-6环烷基独立地未经取代或经卤素单取代；
·-CO-H；
·-L1-CO-RC11，其中RC11独立地表示羟基；-O-苯甲基；-O-C1-6烷基；C1氟烷基；或-NRN11RN12；其中独立地，RN11为氢或C1-4烷基，且RN12为氢、C1-4烷基、-SO2-C1-6烷基或-O-RO11，其中RO11独立地表示氢、C1-6烷基或苯甲基；且
-L1-独立地表示

-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；

-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C1-6亚烷基独立地经羟基、C1-3烷氧基、-O-CO-C1-4烷基或-NRN13RN14单取代；其中独立地，RN13为氢或C1-4烷基，且RN14为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；

-C2-6亚烷基-、-CO-C2-6亚烷基-或-SO2-C2-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C2-6亚烷基独立地经二取代，其中该等取代基独立地选自羟基及-NRN15RN16；其中独立地，RN15为氢或C1-4烷基，且RN16为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；

-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-NH-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-或-CO-O-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-；

-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-O-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-NH-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-或-SO2-NH-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-；其中Cy1独立地表示含有一个环氧原子或一个环氮原子的C3-6杂环亚烷基，其中在该环氮具有自由价数的情况下该环氮独立地未经取代或经C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；

-C2-4亚烷基-O-C2-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-或-CO-C1-4亚烷基-O-C2-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-；

-C2-4亚烷基-X11-C1-4亚烷基-、-CO-O-C2-4亚烷基-X11-C1-4亚烷基-、-CO-NH-C2-4亚烷基-X11-C1-4亚烷基-或-SO2-NH-C2-4亚烷基-X11-C1-4亚烷基-；其中X11独立地表示氧或氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；

-CO-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-、-SO2-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-或-CO-C1-4亚烷基-X12-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-；其中X12独立地表示氧或氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基、-CO-O-C1-4烷基或C1-3烷氧基-C2-4烷基单取代；

-C2-4亚烷基-X13-C1-4亚烷基-；其中X13表示-NH-CO-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；

-C1-4亚烷基-X14-C1-4亚烷基-；其中X14表示-CO-NH-；

-CO-C2-6亚烯基-或-SO2-C2-6亚烯基-；或

-CO-C2-6氟亚烷基-；
·-L2羟基；其中-L2-表示

-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C1-6亚烷基独立地未经取代或经羟基、C1氟烷基或-NRN21RN22单取代，其中独立地，RN21为氢或C1-4烷基，且RN22为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；

-C2-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-，其中在上述基团中，该C2-6亚烷基独立地未经取代或经羟基、C1氟烷基或-NRN23RN24单取代，其中独立地，RN23为氢或C1-4烷基，且RN24为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；

-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-；

-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-；其中Cy2独立地表示含有一个环氧原子或一个环氮原子的C3-6杂环亚烷基；其中在该环氮具有自由价数的情况下该环氮独立地未经取代或经C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；

-C2-4亚烷基-(O-C2-4亚烷基)p-或-CO-C1-4亚烷基-(O-C2-4亚烷基)p-；其中p独立地表示整数1或2；

-C2-4亚烷基-X21-C2-4亚烷基；其中X21表示氮原子，其未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；

-CO-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-、-CO-C1-4亚烷基-X22-C1-4亚烷基-C3-6环亚烷基-或-SO2-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-；其中X22表示氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；

-C2-4亚烷基-X23-C1-4亚烷基-；其中X23表示-NH-CO-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；

-C1-4亚烷基-X24-C2-4亚烷基-；其中X24表示-CO-NH-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；或

3,4-二氧代基丁-1-烯-1,2-二基；
·-L3-O-RO31，其中RO31为-C1-4烷基、-CO-C1-4烷基或-CO-C2-4烯基；且
-L3-独立地表示

-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；
·-L4-NRN1RN2，其中独立地，RN1为氢或C1-4烷基；且RN2为氢；C1-4烷基；C1-3氟烷基；C3-6环烷基；C1-3烷氧基-C2-4亚烷基；-CO-C1-4烷基；-SO2-C1-4烷基或-SO2-C1氟烷基；且
-L4-独立地表示

-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；或

-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-；其中Cy4独立地表示含有一个环氧原子的C3-6杂环亚烷基；
·-L5-NRN3RN4，其中RN3为氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基-C2-4亚烷基；且RN4为-CO-O-C1-4烷基；-CO-NRN51RN52，其中RN51及RN52独立地选自氢及C1-4烷基；或-SO2-NRN53RN54，其中独立地，RN53为氢或C1-4烷基，且RN54为氢、C1-4烷基或-CO-C1-4烷基；
且-L5-独立地表示

-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；
·-L6-N(RN61)-O-RO61，其中RN61为氢、-CO-C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；且RO61独立地表示氢、C1-6烷基或苯甲基；
且-L6-独立地表示

-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；
·-L7-NRN5RN6，其中RN5为氢或C1-4烷基；RN6为氢、C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、C1-3氟烷基或C3-6环烷基；且
-L7-独立地表示

-CO-或-SO2-；
·-L8-SO2-RS81，其中RS81独立地表示-C1-6烷基；C1氟烷基；羟基；-NRN81RN82，其中独立地，RN81为氢或C1-4烷基，且RN82为氢、C1-4烷基、-CO-C1-6烷基；且
-L8-独立地表示

-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L9-HET1，其中HET1表示5员或6员杂芳基，其中该HET1独立地为未经取代或经单取代或二取代，其中该等取代基独立地选自C1-4烷基；卤素；氰基；羟基；羟基甲基；-C0-2亚烷基-Cy91-COORO91，其中RO91为氢或C1-4烷基，且其中Cy91表示C3-6环亚烷基；或-C0-2亚烷基-COORO92，其中RO92为氢或C1-4烷基；且
-L9-独立地表示

-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-、-SO2-C0-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L10-C4-6杂环基，其中该C4-6杂环基独立地含有一个或两个独立地选自氮、硫及氧的环杂原子；其中在上述基团中，该C4-6杂环基独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代，其中该等取代基独立地选自：

一个或两个氧代基取代基，其各自连接至环氮原子的α位置中的环碳原子；及/或

两个甲基取代基，其连接至环氮原子或环氧原子的α位置中的环碳原子；及/或

两个氧代基取代基，其在环硫环原子处；及/或

C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C2-3氟烷基或-CO-C1-4烷基，其连接至具有自由价数的环氮原子；且
-L10-独立地表示

-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-、-SO2-C0-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L11-氰基；其中-L11-表示-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基或-C0-6亚烷基-；
·-L12-NO2；其中-L12-表示-C2-6亚烷基-；
·-L13-C1-4烷基；其中-L13-表示-CO-、-CO-O-或-SO2-；
或其医药学上可接受的盐。


2.如权利要求1的化合物，其中
·W表示N，Z表示CH；且R2为氢、甲基、甲氧基或乙氧基；或
·Z表示N，W表示CH；且R2为氯、溴、甲基或甲氧基；或其医药学上可接受的盐。


3.如权利要求2的化合物，其中R3表示甲氧基或二氟甲氧基；或其医药学上可接受的盐。


4.如权利要求1的化合物，其中片段：

表示：
·
其中R1为氢或氟；R2为氢、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；及R3为C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；或
·
其中R1为氢；R2为卤素、甲基或甲氧基；且R3为C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；
或其医药学上可接受的盐。


5.如权利要求1的化合物，其中片段：

表示独立地选自以下基团A)或B)的环：
A)



B)



或其医药学上可接受的盐。


6.如权利要求1的化合物，其中Ar1表示苯基；其中该苯基经R4及R5取代，其中
·R4表示正丙基、异丙基或单环C3-6环烷基；及
·R5表示氢、氟或甲基；
或其医药学上可接受的盐。


7.如权利要求1-5中任一项的化合物，其中片段：



表示独立地选自以下基团A)或B)的环：
A)



B)



或其医药学上可接受的盐。


8.如权利要求1-7中任一项的化合物，其中m及n均为1；
或其医药学上可接受的盐。


9.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中基团-L-R6表示
·氢；
·-L1-CO-RC11，其中RC11独立地表示羟基；-O-苯甲基；-O-C1-6烷基；C1氟烷基；或-NRN11RN12；其中独立地，RN11为氢或C1-4烷基，且RN12为氢、C1-4烷基、-SO2-C1-6烷基或-O-RO11，其中RO11独立地表示氢、C1-6烷基或苯甲基；且
-L1-独立地表示

-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；

-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C1-6亚烷基独立地经羟基、C1-3烷氧基、-O-CO-C1-4烷基或-NRN13RN14单取代；其中独立地，RN13为氢或C1-4烷基，且RN14为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；

-C2-6亚烷基-、-CO-C2-6亚烷基-或-SO2-C2-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C2-6亚烷基独立地经二取代，其中该等取代基独立地选自羟基及-NRN15RN16；其中独立地，RN15为氢或C1-4烷基，且RN16为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；

-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-NH-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-或-CO-O-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-；

-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-O-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-CO-NH-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-或-SO2-NH-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-；其中Cy1独立地表示含有一个环氧原子或一个环氮原子的C3-6杂环亚烷基，其中在该环氮具有自由价数的情况下该环氮独立地未经取代或经C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；

-CO-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-、-SO2-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-或-CO-C1-4亚烷基-X12-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-；其中X12独立地表示氧或氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基、-CO-O-C1-4烷基或C1-3烷氧基-C2-4烷基单取代；

-C2-4亚烷基-X13-C1-4亚烷基-；其中X13表示-NH-CO-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；

-CO-C2-6亚烯基-或-SO2-C2-6亚烯基-；或

-CO-C2-6氟亚烷基-；
·-L2-羟基；其中-L2-表示

-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-；其中在上述基团中，该C1-6亚烷基独立地未经取代或经羟基、C1氟烷基或-NRN21RN22单取代，其中独立地，RN21为氢或C1-4烷基，且RN22为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；

-C2-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-，其中在上述基团中，该C2-6亚烷基独立地未经取代或经羟基、C1氟烷基或-NRN23RN24单取代，其中独立地，RN23为氢或C1-4烷基，且RN24为氢、C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；

-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-C3-6环亚烷基-C0-4亚烷基-；

-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-Cy2-C0-4亚烷基-；其中Cy2独立地表示含有一个环氧原子或一个环氮原子的C3-6杂环亚烷基；其中在该环氮具有自由价数的情况下该环氮独立地未经取代或经C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；

-CO-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-、-CO-C1-4亚烷基-X22-C1-4亚烷基-C3-6环亚烷基-或-SO2-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-；其中X22表示氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基、C3-6环烷基或-CO-O-C1-4烷基单取代；或

-C2-4亚烷基-X23-C1-4亚烷基-；其中X23表示-NH-CO-，且其中该C2-4亚烷基独立地未经取代或经羟基单取代；
·-L4-NRN1RN2，其中独立地，RN1为氢或C1-4烷基；且RN2为氢；C1-4烷基；C1-3氟烷基；C3-6环烷基；C1-3烷氧基-C2-4亚烷基；-CO-C1-4烷基；-SO2-C1-4烷基或-SO2-C1氟烷基；且
-L4-独立地表示

-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；或

-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-或-SO2-C0-4亚烷基-Cy4-C0-4亚烷基-；其中Cy4独立地表示含有一个环氧原子的C3-6杂环亚烷基；
·-L5-NRN3RN4，其中RN3为氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基-C2-4亚烷基；且RN4为-CO-O-C1-4烷基；-CO-NRN51RN52，其中RN51及RN52独立地选自氢及C1-4烷基；或-SO2-NRN53RN54，其中独立地，RN53为氢或C1-4烷基，且RN54为氢、C1-4烷基或-CO-C1-4烷基；
且-L5-独立地表示

-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-或-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；
·-L6-N(RN61)-O-RO61，其中RN61为氢、-CO-C1-4烷基或-CO-O-C1-4烷基；且RO61独立地表示氢、C1-6烷基或苯甲基；
且-L6-独立地表示

-C2-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C2-6亚烷基-或-SO2-NH-C2-6亚烷基-；
·-L7-NRN5RN6，其中RN5为氢或C1-4烷基；RN6为氢、C1-4烷基、-CO-C1-4烷基、C1-3氟烷基或C3-6环烷基；且
-L7-独立地表示

-CO-或-SO2-；
·-L8-SO2-RS81，其中RS81独立地表示-C1-6烷基；C1氟烷基；羟基；-NRN81RN82，其中独立地，RN81为氢或C1-4烷基，且RN82为氢、C1-4烷基、-CO-C1-6烷基；且
-L8-独立地表示

-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C2-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L9-HET1，其中HET1表示5员或6员杂芳基；
其中该HET1独立地为未经取代或经单取代或二取代，其中该等取代基独立地选自C1-4烷基；卤素；氰基；羟基；羟基甲基；-C0-2亚烷基-Cy91-COORO91，其中RO91为氢或C1-4烷基，且其中Cy91表示C3-6环亚烷基；或-C0-2亚烷基-COORO92，其中RO92为氢或C1-4烷基；且
-L9-独立地表示

-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-、-SO2-C0-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；
·-L10-C4-6杂环基，其中该C4-6杂环基独立地含有一个或两个独立地选自氮、硫及氧的环杂原子；其中在上述基团中，该C4-6杂环基独立地未经取代或经单取代、二取代或三取代，其中该等取代基独立地选自：

-一个或两个氧代基取代基，其各自连接至环氮原子的α位置中的环碳原子；及/或

-两个甲基取代基，其连接至环氮原子或环氧原子的α位置中的环碳原子；及/或

-两个氧代基取代基，其在环硫环原子处；及/或

-C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C2-3氟烷基或-CO-C1-4烷基，其连接至具有自由价数的环氮原子；且
-L10-独立地表示

-C0-6亚烷基-或-CO-C0-6亚烷基-；
·-L11-氰基；其中-L11-表示-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基或-C0-6亚烷基-；或
·-L13-C1-4烷基；其中-L13-表示-CO-、-CO-O或-SO2；
或其医药学上可接受的盐。


10.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中基团-L-R6表示
·-L1-COOH；其中
-L1-表示

-C1-6亚烷基-、-CO-C1-6亚烷基-、-SO2-C1-6亚烷基-、-CO-O-C1-6亚烷基-、-CO-NH-C1-6亚烷基-或-SO2-NH-C1-6亚烷基-；

-CO-C1-6亚烷基-；其中该C1-6亚烷基经羟基单取代；

-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-CO-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-、-SO2-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-或-CO-O-C0-4亚烷基-C3-8环亚烷基-C0-4亚烷基-；

-CO-C0-4亚烷基-Cy1-C0-4亚烷基-；其中Cy1独立地表示含有一个环氧原子的C3-6杂环亚烷基；

-CO-C1-4亚烷基-X12-C1-4亚烷基-；其中X12独立地表示氮原子，其未经取代或经C1-4烷基单取代；

-CO-C2-6亚烯基-或-SO2-C2-6亚烯基-；或

-CO-C2-6氟亚烷基-；
·-L2-羟基；其中-L2-表示

-C2-6亚烷基-，其中该C2-6亚烷基未经取代或经羟基单取代；或

-CO-C1-4亚烷基-X22-C2-4亚烷基-；其中X22表示氮原子，其独立地未经取代或经C1-4烷基或C3-6环烷基单取代；
·-L7-NRN5RN6，其中两个RN5为氢；RN6为氢或C3-6环烷基；且
-L7-独立地表示

-CO-或-SO2-；
·-L9-HET1，其中HET1表示5员或6员杂芳基，其选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；其中该HET1独立地未经取代或经单取代或二取代，其中该等取代基独立地选自C1-4烷基；卤素；氰基；羟基；羟基甲基；-C0-2-亚烷基-Cy91-COORO91；其中RO91为氢或C1-4烷基，且其中CY91表示C3-6环亚烷基；或-C0-2-亚烷基-COORO92，其中RO92为氢或C1-4烷基；且
-L9-独立地表示

-C0-6亚烷基-、-CO-C0-6亚烷基-；
或其医药学上可接受的盐。


11.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中基团-L-R6表示
·-L1-COOH；且
-L1-表示

-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-、*-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-、*-CO-CH2-CH2-、*-CO-CH(CH3)-CH2-、*-CO-CH2-C(OH)(CH3)-、*-CO-CH2-CH2-CH2-、*-CO-CH2-C(CH3)2-、*-CO-C(CH3)2-CH2-、*-SO2-CH2-、*-SO2-CH2-CH2-、*-SO2-CH2-CH2-CH2-、*-SO2-CH2-C(CH3)2-、*-CO-O-CH2-、*-CO-O-CH(CH3)-、*-CO-O-CH2-C(CH3)2-、*-CO-NH-C(CH3)2-CH2-、*-CO-NH-CH2-C(CH3)2-、*-CO-NH-CH2-CH2-C(CH3)2-、*-SO2-NH-CH2-；*-CH2-CH2-CH2-环丙烷-1,1-二基-、*-CO-环丙烷-1,2-基-、*-CO-CH2-环丙烷-1,1-二基-、*-CO-CH2-环丁烷-1,1-二基-、*-SO2-环丙烷-1,1-二基-CH2-、*-CO-O-环丙烷-1,1-二基-、*-CO-O-CH2-环丙烷-1,1-二基-；

*-CO-CH2-(四氢-2H-吡喃-4,4-二基)-；

*-CO-CH2-N(正丁基)-CH2-；

*-SO2-CH＝CH-、*-CO-C(CH2)-CH2-；或

*-CO-CF2-CH2-；
·-L2-羟基；其中-L2-表示

-*-CH2-CH(OH)-CH2-；或

-*-CO-CH2-NH-CH2-CH2-、*-CO-CH2-NH-CH(CH3)-CH2-、*-CO-CH2-NH-CH2-CH(CH3)-；
·-L7-NH2；其中
-L7-表示

-SO2-；
·-L9-HET1，其中-L9-HET1表示

-



·-L7-NH-环丙基；其中
-L7-表示

-CO-；
其中在上述基团中，星号指示连接至分子的其余部分的键；
或其医药学上可接受的盐。


12.如权利要求1的化合物，其中该化合物为：
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-异丙基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)吡咯啶-3-甲酰胺；
1-(2-胺基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-羟基乙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-羟基丙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-氰基-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(3-(1H-四唑-5-基)丙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-(2-胺基丙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-异丙基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：马汀·波利，克莉丝汀·普罗奇，西里尔·莱斯高普，约迪·T·威廉姆斯，
申请(专利权)人：爱杜西亚药品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH