三唑烷二酮化合物的制造方法技术

本发明专利技术提供以高纯度、高产率而工业化制造三唑烷二酮化合物的方法。实施制备包含下述式(1)表示的三唑烷二酮化合物的溶液、并使三唑烷二酮化合物析出的析出工序,此时，使溶液的pH为3.0～8.5,使溶液包含相对于1质量份的三唑烷二酮化合物而言为3～15容量份的溶剂。式(1)中，R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三唑烷二酮化合物的制造方法
本专利技术涉及三唑烷二酮化合物的制造方法。
技术介绍
近年来，综合性地分析代谢产物的代谢组学分析受到关注。所谓代谢组学分析，是指通过质谱、核磁共振法等来分析试样、并对得到的数据进行分析的方法，对医药品、食品领域中的开发等有用。然而，关于质谱法，有时目标化合物的检测灵敏度低，作为其对策，实施了将目标化合物衍生化来提高灵敏度的方法。作为基于质谱法的检测灵敏度低的目标化合物，例如，可举出25-羟基维生素D3(25hydroxyvitaminD3)。25-羟基维生素D3是生命活动所必需的维生素D的代谢产物之一，若缺乏维生素D，则会发生软骨病、骨质疏松症等。因此，认为追踪维生素D及其代谢产物对于疾病的发现、预防非常有用。然而，在生物体内准确地追踪维生素D等类固醇化合物的技术尚未确立，目前，利用试剂将其衍生化来提高灵敏度并实施分析。具体而言，使用库克森型试剂作为衍生化试剂，将维生素D衍生化，通过质谱进行检测(参见非专利文献1)。其中，库克森试剂中，下述结构式(9)表示的4-(二甲基氨基苯基)-1，2，4-三唑啉-3，5-二酮(以下，简称为DAPTAD)的反应性高，与共轭二烯快速地进行狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应，因此是能够有益地用于血液中的维生素D的衍生化等的化合物。此外，非专利文献2中，作为DAPTAD的制造方法，公开了下述合成路径。即，使用叠氮磷酸二苯酯，将羧酸(3)转化为酰基叠氮(4)，然后进行柯提斯重排，由此得到异氰酸酯(5)，通过使得到的异氰酸酯(5)与肼衍生物(6)反应，从而得到氨基脲(7)，在碱性条件下将得到的氨基脲(7)环化，由此生成三唑烷二酮化合物(8)。然后，通过将三唑烷二酮化合物(8)供于氧化反应，从而得到DAPTAD(9)。[化学式1]就以DAPTAD为代表的具有1,2,4-三唑啉-3,5-二酮结构的化合物而言，与二烯化合物显示非常高的反应性，但另一方面，其是非常不稳定的化合物。即，化合物自身的反应性极高，在许多有机溶剂中容易发生分解反应。因此，必须在遮光下、于-20℃以下的低温保存，处于处理困难的状况。例如，非专利文献1中，也是利用氧化剂将作为DAPTAD前体的三唑烷二酮化合物氧化而生成DAPTAD后，直接与维生素D3反应而用于代谢组学分析。因此，以DAPTAD为代表的具有1,2,4-三唑啉-3,5-二酮结构的化合物不以三唑啉二酮化合物的形式操作，而是以作为其前体的三唑烷二酮化合物的形式操作，当利用时，实施三唑啉二酮化合物的氧化反应的方式被认为是有前景的。现有技术文献非专利文献非专利文献1：S.Mallakpour等人，JournalofAppliedPolymerScience，103(2)(2007)947-954非专利文献2：S.Ogawa等人，RapidCommun.MassSpectrom，27(2013)2453-2460
技术实现思路
专利技术要解决的课题作为三唑烷二酮化合物(其为三唑啉二酮化合物的前体)的制造方法，公开了下述方法：在加入了金属钠的乙醇中，在碱性条件下使氨基脲环化，然后，用乙酸使其呈中性(pH6)，由此以晶体形式取出，然后进行重结晶来进行分离(参见非专利文献1)。然而，该方法使用了金属钠，因此难以称为工业化制法。另外，非专利文献1中，关于粗晶体的纯度、重结晶后的产率、经分离的晶体的纯度，也没有记载。另外，非专利文献2记载了下述内容：通过对氨基脲的碱性水溶液进行加热来实施环化反应，用乙酸进行中和，在减压下使水蒸发后，使用Wakogel(注册商标)100C18，实施基于柱色谱的纯化，得到三唑烷二酮化合物。然而，本方法必须利用柱进行纯化，因此是难以在工业上利用的状况。如上所述，DAPTAD等库克森型试剂被用于血液中的维生素D的检测等代谢组学分析，在作为微量成分的维生素D3等的质谱分析中，为了实现高精度的测定，对于作为衍生化试剂的库克森型试剂、以及作为其前体的三唑烷二酮化合物，也需要为高纯度。本专利技术是鉴于上述的必要性而做出的，提供以高纯度、高产率、工业化制造三唑烷二酮化合物的方法。用于解决课题的手段为了解决上述课题，本申请的专利技术人进行了深入研究。然后，获得了下述见解：在利用上述的合成路径合成氨基脲化合物的情况下，氨基脲化合物中含有叠氮化反应时的副产物、来自叠氮化剂的杂质，这些化合物在酸性至弱碱性条件下为水溶性。另外，获得了下述见解：氨基脲化合物在碱的存在下通过环化反应而生成三唑烷二酮化合物，但三唑烷二酮化合物的溶解度根据水溶液的pH而显著不同。基于这些见解，针对制造三唑烷二酮化合物后的包含三唑烷二酮化合物的水溶液的pH进行了研究，结果发现，若调节为酸性至弱碱性的条件，则通过等电点沉淀法可得到高纯度的三唑烷二酮化合物，从而完成了本专利技术。即，本专利技术为三唑烷二酮化合物的制造方法，其包括：制备包含下述式(1)表示的三唑烷二酮化合物的溶液、并使上述三唑烷二酮化合物析出的析出工序，上述溶液的pH为3.0～8.5，上述溶液包含相对于1质量份的三唑烷二酮化合物而言为3～15容量份的溶剂。[化学式2](式中，R1为具有取代或未取代的氨基的有机基团。)上述式(1)中的R1可以为碳原子数1～6的取代或未取代的氨基烷基、或者取代或未取代的氨基苯基或氨基烷基苯基。可以包括：使下述式(2)表示的氨基脲化合物与碱反应而得到上述式(1)表示的三唑烷二酮化合物的环化工序。[化学式3](式中，R1与上述式(1)同样，R2为可以包含氧原子的碳原子数1～20的烷基、芳烷基或取代苯基。)专利技术的效果根据本专利技术的三唑烷二酮化合物的制造方法，能够以高纯度、高产率、工业化地得到三唑烷二酮化合物的晶体。具体实施方式＜三唑烷二酮化合物的制造方法＞本专利技术的三唑烷二酮化合物的制造方法包括：制备包含下述式(1)表示的三唑烷二酮化合物的溶液、并使三唑烷二酮化合物析出的析出工序。此时，使制备的溶液的pH为3.0～8.5，使溶液包含相对于1质量份的三唑烷二酮化合物而言为3～15容量份的溶剂。[化学式4](式中，R1为具有取代或未取代的氨基的有机基团。)此外，本专利技术的三唑烷二酮化合物的制造方法可以包括：使下述式(2)表示的氨基脲化合物与碱反应而得到上述式(1)表示的三唑烷二酮化合物的环化工序。包括环化工序的情况下，在环化工序之后实施上述的析出工序。[化学式5](式中，R1与上述式(1)同样，R2为可以包含氧原子或氮原子的碳原子数1～20的烷基、芳烷基或取代苯基。)在上述的pH范围内，三唑烷二酮化合物在水等中的溶解性低。因此，例如，通过将水溶液的pH调节至上述的范围内，三唑烷二酮化合物析出。另一方面，在上述的pH范围内，可能作为杂质被包含的氨基脲化合物在水等中的溶解性高。因此，在本专利技术的三唑烷二酮化合物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.三唑烷二酮化合物的制造方法,其包括：制备包含下述式(1)表示的三唑烷二酮化合物的溶液、并使所述三唑烷二酮化合物析出的析出工序,/n所述溶液的pH为3.0～8.5,/n所述溶液包含相对于1质量份的三唑烷二酮化合物而言为3～15容量份的溶剂,/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180612 JP 2018-1121941.三唑烷二酮化合物的制造方法,其包括：制备包含下述式(1)表示的三唑烷二酮化合物的溶液、并使所述三唑烷二酮化合物析出的析出工序,
所述溶液的pH为3.0～8.5,
所述溶液包含相对于1质量份的三唑烷二酮化合物而言为3～15容量份的溶剂,
[化学式1]



式(1)中，R1为具有取代或未取代的氨基的有机基团。


2.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤诚，松重操，福泽世杰，泷胁正贵，
申请(专利权)人：株式会社德山，日本电子株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP