作为TLR8激动剂的化合物、其制备方法、组合物及其用途技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及作为TLR8激动剂的化合物、其制备方法、组合物及其用途，所述化合物是具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术实现步骤摘要】
作为TLR8激动剂的化合物、其制备方法、组合物及其用途
本专利技术属于药物领域，具体涉及作为TLR8激动剂的化合物、其制备方法、组合物及其用途。
技术介绍
Toll样受体（TLR）家族是识别病原相关分子模式重要蛋白家族，参与固有免疫应答并促进适应性免疫应答的发展，其主要表达于免疫细胞，目前，在人体有超过10个TLRs被发现，其中TLR1/2/4/5/6位于细胞膜上，TLR3/7/8/9则位于内涵体中，主要功能是识别来自病原体细胞内的外源性核酸类物质。TLR7/8/9被认为是抗癌和抗病毒免疫疗法的新靶点，例如TLR7活化浆细胞样树突状细胞（pDCs）对病毒性感染产生应答，诱导高水平的干扰素α，并诱导主要细胞对内源性病毒抗原的适应性T细胞应答。TLR8表达更广泛，调节性T细胞（Tregs）具有强有力的免疫应答抑制能力，是有效的癌症免疫治疗的主要障碍，TLR8信号通路被证明是逆转Tregs细胞抑制功能导致肿瘤被抑制所必要且充分的条件，同时研究也表明，TLR8激动剂不仅可以通过单独治疗起作用，还可以通过增强宿主免疫应答来提高多种化疗及靶向抗癌药物的疗效。因此，TLR8是目前免疫疗法一个比较热门的靶点，迫切需要确定一种能够作为TLR8激动剂的新的化合物，制备该化合物对研究肿瘤或病毒药物的开发有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的上述不足，提供了一种作为TLR8激动剂的化合物、其制备方法、组合物及其用途，该化合物特异性高、副作用低，能够作为药物组合物的主要成分，通过激活TLR8活性，提高免疫系统能力，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫机制所引起的各种相关疾病，例如癌症、病毒性感染等，对研究肿瘤或病毒药物的开发有重要的意义。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：第一方面，本专利技术提供一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：式中，R1代表苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基、取代的苯基、不取代的苯基、取代的芳杂环基或不取代的芳杂环基；R2代表氢、取代的C1-C6烷基或不取代的C1-C6烷基；R3代表氢、取代的C1-C6烷基或不取代的C1-C6烷基；R2与R3相同或不同；其中，当所述R2代表取代的C1-C6烷基时，取代基为羟基、甲基、甲氧基、二甲基氨基或乙基；当所述R3代表取代的C1-C6烷基时，取代基为羟基、甲基、甲氧基、二甲基氨基或乙基。需要说明的是：（1）“苯基”是指以苯环为官能团的基团。（2）“芳基”是指具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠环多环（亦即，共享相邻碳原子对的环）基团。如果构成环的原子除碳原子外，还至少含有一个杂原子就是芳杂环基。（3）“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或(L)-苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。本专利技术提供的化合物特异性高、副作用低，能够作为药物组合物的主要成分，通过激活TLR8活性，提高免疫系统能力，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫机制所引起的各种相关疾病，例如癌症、病毒性感染等。第二方面，本专利技术提供一种如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：中间体III的合成：化合物II与脲于碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体III；中间体IV的合成：中间体III与氢气在催化剂作用下于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体IV；中间体VI的合成：中间体IV与化合物V在催化剂作用下于碱存在的第三反应溶剂中加热进行反应，得到中间体VI；中间体VII的合成：中间体VI与氧化剂在催化剂作用下于第四反应溶剂中进行反应，得到中间体VII；中间体VIII的合成：中间体VII与氯代试剂于碱存在的第五反应溶剂中进行反应，得到中间体VIII；化合物I的合成：中间体VIII与化合物Ⅸ于碱存在的第六反应溶剂中进行反应，得到化合物I。本专利技术提供的制备方法以化合物II与脲为起始原料，通过合成中间体III、中间体IV、中间体VI、中间体VII和中间体VIII，最终得到化合物I。在合成中间体III时，化合物II与脲于碱存在的第一反应溶剂中进行反应；在合成中间体IV时，中间体III与氢气在催化剂作用下于第二反应溶剂中进行反应；在合成中间体VI时，中间体IV与化合物V在催化剂作用下于碱存在的第三反应溶剂中加热进行反应；在合成中间体VII时，中间体VI与氧化剂在催化剂作用下于第四反应溶剂中进行反应；在合成中间体VIII时，中间体VII与氯代试剂于碱存在的第五反应溶剂中进行反应；在合成化合物I时，中间体VIII与化合物Ⅸ于碱存在的第六反应溶剂中进行反应。该制备方法简单，条件温和，操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，收率高，适用于工业化大规模生产。第三方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。需要说明的是，（1）“药物组合物”是指一种或多种本文中所述的化合物或其生理学上可接受的盐与其它化学成分(诸如生理学上可接受的载体及赋形剂)的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。（2）“药学上可接受的载体”是指药学领域常规的药物载体，对生物不产生明显刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性的载体，例如：稀释剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁和聚乙二醇等。另外，还可以在上述药物组合物中加入其它辅料，如香味剂和甜味剂等。（3）“治疗有效量”是指足以实现预期应用的本专利技术所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用（体外或者体内），或者所治疗的受试者和疾病病症，如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所述依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。第四方面，本专利技术提供了一种TLR8激动剂，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：

；
式中，R1代表苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基、取代的苯基、不取代的苯基、取代的芳杂环基或不取代的芳杂环基；
R2代表氢、取代的C1-C6烷基或不取代的C1-C6烷基；
R3代表氢、取代的C1-C6烷基或不取代的C1-C6烷基；
R2与R3相同或不同；
其中，当所述R2代表取代的C1-C6烷基时，取代基为羟基、甲基、甲氧基、二甲基氨基或乙基；
当所述R3代表取代的C1-C6烷基时，取代基为羟基、甲基、甲氧基、二甲基氨基或乙基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当所述R1代表取代的苯基时，取代基为氟、氯、溴、甲氧基、甲基或乙
基；
当所述R1代表取代的芳杂环基时，取代基为氟、氯、溴、甲氧基、甲基或
乙基；
当所述R2代表取代的C1-C6烷基时，所述R2选自下述结构之一：







；
当所述R3代表取代的C1-C6烷基时，所述R3选自下述结构之一：







。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自下述结构之一：






。


4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述选自下述结构之一：







。


5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下述的化合物：





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789

【专利技术属性】
技术研发人员：王永广，常俊美，贾冰洁，苏小庭，戴信敏，
申请(专利权)人：北京鑫开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11