FAPα特异性识别的具有肿瘤诊断治疗功能的亚甲蓝衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及通式I所示的FAPα特异性识别的亚甲蓝衍生物及它们药学上可接受的盐、水合物或前药及其制备方法。其中基团X和R具有在说明书中给出的含义。本发明专利技术还涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药在乳腺癌等FAPα高表达实体瘤诊断和光动力治疗中的用途，特别是在制备诊断和治疗癌症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
FAPα特异性识别的具有肿瘤诊断治疗功能的亚甲蓝衍生物及其制备方法和应用专利技术书摘要本专利技术涉及通式I所示的FAPα特异性识别的亚甲蓝衍生物及它们药学上可接受的盐、水合物或前药及其制备方法。其中基团X和R具有在说明书中给出的含义。本专利技术还涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药在乳腺癌等FAPα高表达实体瘤诊断和光动力治疗中的用途，特别是在制备诊断和治疗癌症的药物中的用途。FAPα特异性识别的具有肿瘤诊断治疗功能的亚甲蓝衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及新颖的含亚甲蓝结构的FAPα特异性识别的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及该类化合物肿瘤诊断作用及肿瘤部位较强的光动力治疗作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备诊断和治疗高表达FAPα的实体瘤的药物中的用途，特别是在制备诊断和治疗高表达FAPα的实体瘤的药物中的用途。
技术介绍
癌症全球范围内的医学难题，是一类威胁人类生命健康的重大难治性疾病，其死亡率甚至超过心脑血管类疾病，居于所有疾病首位。目前肿瘤诊断仍存在灵敏度差等缺点，常用肿瘤治疗药物也存在靶向性差或特性差的问题，同时肿瘤治疗也缺乏实时有效的治疗检测手段。因此，建立便利、灵敏和准确的肿瘤诊断及治疗方法是必要的。亚甲蓝(MethyleneBlue，MB)作为一种有机近红外荧光染料，其用于肿瘤荧光诊断已受广泛关注。另外，亚甲蓝还是一种吩噻嗪类光敏剂，已被临床用于光动力治疗。但是亚甲蓝对肿瘤亲和力差及肿瘤组织潴留时间短等缺点限制了其临床应用。成纤维激活蛋白(FibroblastActivationProtein，FAP)是由活化的肿瘤相关成纤维细胞表达的一种膜型丝氨酸蛋白酶，在肿瘤-宿主界面基质的降解和重建中发挥着重要作用，参与肿瘤的生长、浸润和转移，而在正常组织中几乎不表达。FAP包括FAPα和FAPβ两种亚基，其中，FAPα具有胶原酶、二肽激酶和肽链内切酶活性。由于其可特异性识别并水解N-末端封端的甘氨酰脯氨酸与其他氨基酸或小分子氨基形成的肽键，FAPα已逐渐发展为一种有效的抗肿瘤靶标。根据文献报道和本专利技术前期工作基础，专利技术人发现当亚甲蓝吩噻嗪母核中的氮原子有其他取代基时，荧光衰弱，同时丧失光动力活性。因此，本专利技术人基于亚甲蓝为诊断和光动力治疗的药物分子，对其母核氮原子进行肿瘤FAPα靶向断裂修饰，所设计合成了一系列靶向肿瘤基质的诊断与治疗的新型小分子。该类分子本身没有荧光性质和光动力活性，进入生物体内靶向肿瘤部位经FAPα剪切裸露出氨基后自断裂形成亚甲蓝荧光恢复并发挥光动力活性。体外活性筛选表明该类化合物具有较好的肿瘤靶向性和诊疗效果。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供可作为特异性靶向肿瘤FAPα的诊断与光动力治疗式I结构的新型化合物，特别地，本专利技术还涉及该类化合物的制备方法和包括上述化合物及其异构体的组合物，还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备诊断与治疗FAPα高表达肿瘤的用途。本专利技术涉及通式I的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，X任选自O，NH和S；Y为亚甲基或R为氢、R1和R2分别独立地选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、稠环芳基、C6-C10杂环基、任选被一个或多个羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、磺酰基、芳环、芳杂环和稠环芳基取代的C1-C6烷基；代表取代基连接处；本专利技术优选涉及通式I的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，其中，X任选自O和NH；Y为亚甲基或R为氢、R1和R2分别独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C5环烷基、C3-C7杂环烷基、C2-C8烯基、C2-C4炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、稠环芳基、C6-C10杂环基、任选被一个或多个羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、芳环、芳杂环或稠环芳基取代的C1-C6烷基；代表取代基连接处；本专利技术特别优选涉及通式I的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，X任选自O和NH；Y为亚甲基或R为氢、R1和R2分别独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C8烯基、C2-C4炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、稠环芳基、任选被一个或多个羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、芳环、芳杂环或稠环芳基取代的C1-C6烷基；代表取代基连接处；本专利技术还特别优选涉及通式I的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，x任选自O；Y为R为氢、R1和R2分别独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C4炔基、苯基、吡啶、吲哚、噻吩、喹啉、任选被一个或多个氨基、卤素、苯环、吡啶环、喹啉、吲哚环取代的C1-C6烷基；本专利技术通式I的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药优选以下化合物但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：[4-(甘氨酰脯氨酰胺基)苄基]-3，7-二(二甲氨基)-10H-吩噻嗪-10-羧酸酯；[4-(N-乙酰基甘氨酰脯氨酰胺基)苄基]-3，7-二(二甲氨基)-10H-吩噻嗪-10-羧酸酯；[4-(N-丙酰基甘氨酰脯氨酰胺基)苄基]-3，7-二(二甲氨基)-10H-吩噻嗪-10-羧酸酯；[4-[N-(2-甲基丙烯酰基)甘氨酰脯氨酰胺基]苄基]-3，7-二(二甲氨基)-10H-吩噻嗪-10-羧酸酯；[4-[N-(2-二甲氨基乙酰基)甘氨酰脯氨酰胺基]苄基]-3，7-二(二甲氨基)-10H-吩噻嗪-10-羧酸酯；[4-(苯丙氨酰甘氨酰脯氨酰胺基)苄基]-3，7-二(二甲氨基)-10H-吩噻嗪-10-羧酸酯；[4-[N-(1H-吲哚-2-丙酰)甘氨酰脯氨酰胺基]苄基]-3，7-二(二甲氨基)-10H-吩噻嗪-10-羧酸酯；[4-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰脯氨酰胺基]苄基]-3，7-二(二甲氨基)-10H-吩噻嗪-10-羧酸酯；[4-[N-(苄氧羰基)甘氨酰脯氨酰胺基]苄基]-3，7-二(二甲氨基)-10H-吩噻嗪-10-羧酸酯；[4-[N-[1-(吡啶-4-基)甲氧羰基]甘氨酰脯氨酰胺基]苄基]-3，7-二(二甲氨基)-10H-吩噻嗪-10-羧酸酯；一种药用组合物，包含权利要求1-5中任何一项化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。而且，按照本专利技术所属领域的一些通常方法，本专利技术的通式I的化合物及光学异构体可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，/n

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，



其中，
X任选自O，NH和S；
Y为亚甲基或
R为氢、
R1和R2分别独立地选自C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、稠环芳基、C6-C10杂环基、任选被一个或多个羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、磺酰基、芳环、芳杂环和稠环芳基取代的C1-C6烷基；

代表取代基连接处。


2.如权利要求1所述的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，
X任选自O和NH；
优选地，
X为O。


3.如权利要求1所述的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，
R1和R2分别独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C8烯基、C2-C4炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、稠环芳基、任选被一个或多个羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、芳环、芳杂环或稠环芳基取代的C1-C6烷基；
优选地，
R1和R2分别独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C4炔基、苯基、吡啶、吲哚、噻吩、喹啉、任选被一个或多个氨基、卤素、苯环、吡啶环、喹啉、吲哚环取代的C1-C6烷基。


4.下列通式I所述的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药：
[4-(甘氨酰脯氨酰胺基)苄基]-3，7-二(二甲氨基)-10H-吩噻嗪-10-羧酸酯；
[4-(N-乙酰基甘氨酰脯氨酰胺基)苄基]-3，7-二(二甲氨基)-10H-吩噻嗪-10-羧酸酯；
[4-(N-丙酰基甘氨酰脯氨酰胺基)苄基]-...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵春顺，徐从军，罗勇，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44