司来帕格的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，提供了一种司来帕格的药物组合物及其制备方法。本发明专利技术的药物组合物为包衣片，含有片芯和包衣层，包衣层为双层包衣，双层包衣分为包衣层Ⅰ和包衣层Ⅱ；其中包衣层Ⅰ包含成膜剂Ⅰ和/或增塑剂Ⅰ；包衣层Ⅱ包含成膜剂Ⅱ、增塑剂Ⅱ、遮光剂和着色剂。本发明专利技术制备方法简单，制备出的药物组合物具有溶出快，生物利用度高、稳定性好的优势。

【技术实现步骤摘要】
司来帕格的药物组合物及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种司来帕格的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
司来帕格，化学名2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺（以下称为“化合物(Ⅰ)”），是首个选择性口服环前列腺素受体激动剂，与其他以环前列腺素通道为靶点、必须吸入或静脉注射给药的药物相比，在使用时更加方便；作为一款新型口服长效PGI2受体激动剂，其活性代谢产物对人体PGI2受体具有高选择性，与贝前列素或依前列醇相比其舒张血管效应更强，不良反应较PGI2类似物大大减少。化合物(Ⅰ)已于2015年12月21日获得美国FDA批准用于治疗成人肺动脉高压。在欧洲，日本，澳大利亚获得孤儿药地位，目前已在国内上市。已有研究证明化合物(Ⅰ)可改善II期临床试验的血液动力学，并可减少III期临床试验中PAH患者的疾病恶化情况，可有效延缓PAH患者的疾病进展并可减少住院风险，与已上市的PGI2类似物相比，具有更高的选择性和安全性。化合物(Ⅰ)现有技术公开的化合物(Ⅰ)的制剂较少，大多为缓释制剂，如CN107811970A公开的是一种脂质体，CN107811994A公开的是一种微丸制剂，然而上述制剂都存在制备方法复杂，工业化放大生产困难的问题。目前，国外上市的为口服片剂，但是化合物(Ⅰ)具有首过效应，生物半衰期短，生物利用度低。药物溶出度的不同将影响药物的生物利用度，溶出度检查法是用于评价固体制剂体内生物利用度的一种体外实验方法，但口服药物溶出度在体内吸收还受其他因素影响，通过对体外介质的选择可以模拟体内的环境，专利技术人在研究过程中发现，在常规的磷酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液以及酸介质中，粘合剂的型号对片剂的溶出基本无影响，而在生理介质（如模拟体内进食状态介质）中，使用不同型号粘合剂的药物组合物的溶出情况有所不同，因此仅通过常规介质中实验无法更进一步筛选提高药物组合物的生物利用度，依然需要寻找体内吸收好、生物利用度更高的制剂。另一方面，专利技术人在研究原辅料相容性的过程中发现，化合物(Ⅰ)和包衣材料在高温和湿热条件下的相容性差，杂质降解严重。这不利于制剂的稳定性。药物稳定性是非常重要的考虑因素，稳定性不佳的药物不仅会降低药物的疗效或生物利用度，可能会影响临床安全性。因此，寻找一种溶出快、稳定性好、生物利用度高的司来帕格的药物组合物依然是本领域技术人员亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述问题，获得一种溶出快、稳定性好、生物利用度高的司来帕格的药物组合物。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：司来帕格的药物组合物，所述药物组合物为包衣片，含有片芯和包衣层，所述包衣层为双层包衣，双层包衣分为包衣层Ⅰ和包衣层Ⅱ；其中包衣层Ⅰ包含成膜剂Ⅰ和/或增塑剂Ⅰ；包衣层Ⅱ包含成膜剂Ⅱ、增塑剂Ⅱ、遮光剂和着色剂。在本专利技术中，本专利技术提供的药物组合物可有效降低药物杂质的增长，尤其是显著降低杂质A和杂质B的增长。其中杂质A的结构如下：；杂质B的结构如下：。进一步地，所述成膜剂Ⅰ和成膜剂Ⅱ选自羟丙甲纤维素；所述增塑剂Ⅰ和增塑剂Ⅱ选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种；所述遮光剂选自滑石粉，二氧化钛中的一种或两种；着色剂选自红氧化铁，黄氧化铁中的一种或两种。进一步地，以包衣层Ⅰ总重量计，成膜剂Ⅰ的含量为50~100%，增塑剂Ⅰ的含量为0~50%；以包衣层Ⅱ总重量计，成膜剂Ⅱ的含量为60-90%，增塑剂Ⅱ的含量为5~30%，遮光剂的含量为0~20%，着色剂的含量为0~5%。进一步地，以包衣层Ⅰ总重量计，成膜剂Ⅰ的含量为65~100%，增塑剂Ⅰ的含量为0~35%；以包衣层Ⅱ总重量计，成膜剂Ⅱ的含量为65-85%，增塑剂Ⅱ的含量为10~30%，遮光剂的含量为1~15%，着色剂的含量为0~3%。进一步地，以包衣层Ⅱ总重量计，成膜剂Ⅱ的含量为70-80%，增塑剂Ⅱ的含量为10~20%，遮光剂的含量为1~10%，着色剂的含量为0.1~3%。进一步地，以包衣层Ⅰ总重量计，成膜剂Ⅰ的含量为100%；以包衣层Ⅱ总重量计，成膜剂Ⅱ的含量为70-80%，增塑剂Ⅱ的含量为10~20%，遮光剂的含量为1~10%，着色剂的含量为0.1~3%。进一步地，包衣层Ⅰ的重量百分比为片芯总重量的0.5%~2.0%，包衣层Ⅱ的重量百分比为片芯总重量的2.0~5.0%。进一步地，片芯包含填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。进一步地，填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、山梨醇和磷酸氢钙中的一种或多种；优选淀粉和甘露醇的组合物。进一步地，按重量比计，填充剂占药物组合物总重量的70~95%，优选80%~95%。进一步优选地，淀粉和甘露醇的质量比选自1:1~4，优选1:1~3，更优选1:1~2。进一步地，按重量比计，淀粉占药物组合物总重量的15~40%，优选20~40%，更优选25~40%。进一步地，按重量比计，甘露醇占药物组合物总重量的40~75%，优选40~70%，更优选40~65%，进一步优选45~60%。进一步地，在本专利技术中，甘露醇为比表面积在1.0m2/g以上的甘露醇。比表面积可通过BET法测定，可用于本专利技术的甘露醇包括Pearlitol100SD、ParteckM100、Parteck200或其他满足比表面积在1.0m2/g以上的甘露醇。进一步地，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮中的一种或多种，优选低取代羟丙纤维素；更优选地，按重量比计，崩解剂占药物组合物总重量的1.0%~10.0%，优选2.0%~8.0%。粘合剂选自选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮和甲基纤维素中的一种或多种。进一步地，所述粘合剂与润湿剂配制成质量百分比浓度为10%的粘合剂溶液，其粘度值＜320mPa.s。进一步地，粘合剂优选羟丙纤维素，按重量比计，羟丙纤维素的用量占药物组合物总重量的1%~15%；进一步优选为2%~10%；更进一步优选为2%~8%。进一步地，粘合剂与润湿剂配制成质量百分比浓度为10%的粘合剂溶液，其粘度值＜200mPa.s；优选其粘度值＜170mPa.s，更优选其粘度值＜90mPa.s；进一步优选其粘度值＜50mPa.s；可用于本专利技术的粘合剂的例子包括日本曹达株式会社的SL、L规格的羟丙纤维素、亚什兰公司LF、EF、ELF规格的羟丙纤维素或者其他市售的满足粘度要求的羟丙纤维素。进一步地，润湿剂为水和醇中的一种或两种的混合物。进一步地，按重量比计，司来帕格占药物组合物总重量的0.01~2%；优选0.10%~1.50%；更优选为0.12%~1.20%；进一步优选为0.12%~0.80%。进一步地，司来帕格粒径d90范围为＜40μm，优选为＜30μm，更优选为＜25μm。进一步地，其药物组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.司来帕格的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为包衣片，含有片芯和包衣层，所述包衣层为双层包衣，双层包衣分为包衣层Ⅰ和包衣层Ⅱ；其中包衣层Ⅰ包含成膜剂Ⅰ和/或增塑剂Ⅰ；包衣层Ⅱ包含成膜剂Ⅱ、增塑剂Ⅱ、遮光剂和着色剂；所述成膜剂Ⅰ和成膜剂Ⅱ选自羟丙甲纤维素；所述增塑剂Ⅰ和增塑剂Ⅱ选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种；所述遮光剂选自滑石粉、二氧化钛中的一种或两种；所述着色剂选自红氧化铁、黄氧化铁中的一种或两种；以包衣层Ⅰ总重量计，成膜剂Ⅰ的含量为50~100%，增塑剂Ⅰ的含量为0~50%；以包衣层Ⅱ总重量计，成膜剂Ⅱ的含量为60-90%，增塑剂Ⅱ的含量为5~30%，遮光剂的含量为0~20%，着色剂的含量为0~5%。/n

【技术特征摘要】
1.司来帕格的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为包衣片，含有片芯和包衣层，所述包衣层为双层包衣，双层包衣分为包衣层Ⅰ和包衣层Ⅱ；其中包衣层Ⅰ包含成膜剂Ⅰ和/或增塑剂Ⅰ；包衣层Ⅱ包含成膜剂Ⅱ、增塑剂Ⅱ、遮光剂和着色剂；所述成膜剂Ⅰ和成膜剂Ⅱ选自羟丙甲纤维素；所述增塑剂Ⅰ和增塑剂Ⅱ选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种；所述遮光剂选自滑石粉、二氧化钛中的一种或两种；所述着色剂选自红氧化铁、黄氧化铁中的一种或两种；以包衣层Ⅰ总重量计，成膜剂Ⅰ的含量为50~100%，增塑剂Ⅰ的含量为0~50%；以包衣层Ⅱ总重量计，成膜剂Ⅱ的含量为60-90%，增塑剂Ⅱ的含量为5~30%，遮光剂的含量为0~20%，着色剂的含量为0~5%。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以包衣层Ⅰ总重量计，成膜剂Ⅰ的含量为65~100%，增塑剂Ⅰ的含量为0~35%；以包衣层Ⅱ总重量计，成膜剂Ⅱ的含量为65-85%，增塑剂Ⅱ的含量为10~30%，遮光剂的含量为1~15%，着色剂的含量为0~3%。


3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，以包衣层Ⅱ总重量计，成膜剂Ⅱ的含量为70-80%，增塑剂Ⅱ的含量为10~20%，遮光剂的含量为1~10%，着色剂的含量为0.1~3%。


4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包衣层Ⅰ的重量百分比为片芯总重量的0.5%~2.0%，包衣层Ⅱ的重量百分比为片芯总重量的2.0~5.0%。


5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：董礼，徐伟，石瑞坤，杨宝海，刘学良，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司，江苏豪森药业集团有限公司，常州恒邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31