【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】P300/CBPHAT抑制剂及其使用方法相关申请本申请要求于2018年2月16日提交的美国临时申请No.62/631,596和2018年11月12日提交的美国临时申请No.62/758,885的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
染色质是DNA和构成染色体的蛋白质的复合物组合。其可发现于真核细胞的细胞核内部且分在异染色质(缩合)与常染色质(延展)形式之间。染色质的主要组分为DNA和蛋白质。组蛋白是染色质的主要蛋白质组分，充当DNA环绕的线轴。染色质的作用是将DNA封装成较小体积以装配于细胞中，增强DNA以允许有丝分裂和减数分裂，以及充当控制表达和DNA复制的机制。染色质结构通过对组蛋白，尤其是组蛋白H3和H4且最常见在延伸超过核小体结构的“组蛋白尾部”中的一系列转译后修饰而被控制。组蛋白尾部倾向于是游离的以便于蛋白质-蛋白质相互作用，并且也是最易于转译后修饰的组蛋白的部分(GollandBestor,2002,GenesDev.16:1739-1742；Grant,2001,GenomeBiol.2:)。这些等修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、苏素化。这些表观遗传标记通过特异性酶书写和抹除，该特异性酶在组蛋白尾部内的特异性残基上放置标签，由此形成表观遗传码，其随后由细胞解译以允许染色质结构的基因特异性调节和由此转录。组蛋白的共价修饰是基因表达控制的基本机制，并且是真核细胞中发挥的主要表观遗传机制中的一种(Kouzarides,Cell,128,693-705(2007))。因为不同转录状态限定基本细胞过程...
【技术保护点】
1.一种化合物，其具有式I：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180216 US 62/631,596;20181112 US 62/758,8851.一种化合物，其具有式I：
或其药学上可接受的盐，其中
环B为芳基、杂环基或杂芳基，其中每一个可任选地被1至4个选自Rb的基团取代；
R6为氢或C1-6烷基；
R7为芳基或杂芳基，其中每一个被一个选自Rf的基团取代，且其中对于R7的所述芳基和杂芳基也可任选地被1至4个选自Ra的基团取代；或R6和R7与其所连接的氮环一起形成任选地被1至4个选自Ra的基团取代的稠合双环杂环基；
R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、-C1-6烷基ORc、-C1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基C(O)ORd、-C1-6烷基OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基SORd、-C1-6烷基S(O)2Rd、-C1-6烷基SON(Rd)2、-C1-6烷基SO2N(Rd)2、-C1-6烷基环烷基、-C1-6烷基杂环基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基芳基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中单独的和与-C1-6烷基环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基结合的所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个选自Rc的基团取代；
R2、R3、R4和R5中的每一个独立地为氢或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1或2个选自卤素、-C(O)ORd、-OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基N(Rd)2、-N(Rd)2、-NRdC1-6烷基ORd、-SORd、-S(O)2Rd、-SON(Rd)2、-SO2N(Rd)2、C3-10环烷基、C5-10杂环基、C5-10杂芳基和C6-10芳基的基团取代；
Ra、Rb和Rc中的每一个各自独立地为卤素、CN、氧代、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C1-6烷基C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基ORd、-OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基C(O)N(Rd)2、-C1-6烷基N(Rd)2、-N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基ORd、-SORd、-S(O)2Rd、-SON(Rd)2、-SO2N(Rd)2、SF5、-O环烷基、-O-C1-4烷基芳基、-C1-6烷基环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基杂环基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中单独的和结合-O环烷基、-C1-6烷基环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基和-C1-6烷基杂环基的所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(Rd)2、-C(O)Rd和-C1-6烷基ORd的基团取代；
每个Rd独立地为氢、C1-6卤代烷基或C1-6烷基；和
每个Rf独立地为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被1至3个选自卤素、CN、氧代、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C1-6烷基C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基ORd、-OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基C(O)N(Rd)2、-C1-6烷基N(Rd)2、-N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基ORd、-SORd、-S(O)2Rd、-SON(Rd)2、-SO2N(Rd)2、SF5、-O环烷基的基团取代；
条件是所述化合物不为N-[1,1'-联苯基]-2-基-2-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-丙酰胺或2-[(2-苯基丙基)氨基]-N-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-丙酰胺或其盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II或式III：
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R6为氢；且R7为芳基或杂芳基，其中每一个被一个选自Rf的基团取代，且其中对于R7的所述芳基和杂芳基也可任选地被1至4个选自Ra的基团取代；或R6和R7与其所连接的氮环一起形成任选地被1至4个选自Ra的基团取代的稠合双环杂环基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R6为氢；且R7为苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基，其中每一个被一个选自Rf的基团取代，且其中对于R7的所述苯基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基也可任选地被1至4个选自Ra的基团取代；或R6和R7与其所连接的氮环一起形成任选地被1至4个选自Ra的基团取代的5,6-或6,6-稠合双环杂环基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R6为氢；R7选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、嘧啶-5-基和喹啉-6-基，其中每一个被一个选自Rf的基团取代，且其中对于R7的所述苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、嘧啶-5-基和喹啉-6-基也可任选地被1至4个选自Ra的基团取代；或R6和R7与其所连接的氮环一起形成吲哚啉-1-基或二氢喹啉-1(2H)-基，其中的每一个可任选地被1至4个选自Ra的基团取代。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中环B为任选地被1至3个选自Rb的基团取代的苯基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1为任选地被1至3个选自Rc的基团取代的苯基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3为氢。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R5为氢。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2为氢或C1-4烷基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R2为氢或甲基。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2为氢。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R4为氢或C1-4烷基。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4为氢或甲基。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IV或式V：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2。
17.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式VI或式VII：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2。
18.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII或式IX：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中Rc若存在则为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C1-6卤代烷基。
20.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式X或式XI：
或其药学上可接受的盐。
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中q为0或1。
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Ra为C1-4烷氧基或卤素。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中Rf为杂芳基或杂环基，其中的每一个可任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、CN、氧代、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C1-6烷基C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基ORd、-OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基C(O)N(Rd)2、-C1-6烷基N(Rd)2、-N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基ORd、-SORd、-S(O)2Rd、-SON(Rd)2、-SO2N(Rd)2、SF5、-O环烷基。
24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中Rf为吡唑基、咪唑基、哒嗪基、哌嗪基或哌啶基，其中的每一个可任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、CN、氧代、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C1-6烷基C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基ORd、-OC1-6烷基N(Rd)2、-C1-6烷基C(O)N(Rd)2、-C1-6烷基N(Rd)2、-N(Rd)2、-C(O)NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基N(Rd)2、-NRdC1-6烷基ORd、-SORd、-S(O)2Rd、-SON(Rd)2、-SO2N(Rd)2、SF5、-O环烷基。
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中Rf为吡唑基、咪唑基、哒嗪基、哌嗪基或哌啶基，其中的每一个可任选地被1至3个选自C1-4烷基和-C(O)Rd的基团取代，其中Rd为C1-4烷基。
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Rb为卤素、氰基或-SO2NH2。
27.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式XII或式XIII：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2。
28.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式XIV或式XV：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2。
29.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式XVI或式XVII：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2。
30.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式XVIII或式XIX：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2。
31.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式XX或式XXI：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2。
32.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式XXII或式XXIII：
或其药学上可接受的盐，其中w、q和t各自独立地为0、1或2。
33.如权利要求27至32中任一项所述的化合物，其中Rc若存在则独立地为C1-6烷基、卤素或CN。
34.如权利要求27至33中任一项所述的化合物，其中Rc若存在则为C1-4烷基。
35.如权利要求27至34中任一项所述的化合物，其中w为0或1。
36.如权利要求27至35中任一项所述的化合物，其中Rb为卤素、氰基或-SO2NH2。
37.如权利要求27至36中任一项所述的化合物，其中Rb为氰基。
38.如权利要求27至37中任一项所述的化合物，其中t为1。
39.如权利要求27至38中任一项所述的化合物，其中q为1。
40.如权利要求27至39中任一项的化合物，其中Rf为环烷基、苯基、杂芳基或杂环基，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·E·威尔森，F·布吕塞勒，J·R·莱维尔，
申请(专利权)人：星座制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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