具有受限CD3结合的多特异性多肽构建体以及相关方法和用途技术

本发明专利技术总体上涉及具有受限CD3结合的多特异性多肽。在一些实施方案中，所述多特异性多肽的组分通过不可切割接头连接。还提供了制备这些多特异性多肽和在多种治疗性、诊断性和预防性适应症中使用这些多特异性多肽的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有受限CD3结合的多特异性多肽构建体以及相关方法和用途相关申请的交叉引用本申请要求2018年4月11日提交的标题为“具有受限CD3结合的多特异性多肽构建体以及相关方法和用途(MULTISPECIFICPOLYPEPTIDECONSTRUCTSHAVINGCONSTRAINEDCD3BINDINGANDRELATEDMETHODSANDUSES)”的美国临时申请62/656,331的优先权，出于所有目的将所述临时申请的内容通过引用以其整体并入。通过引用并入序列表本申请是与电子格式的序列表一起提交的。序列表以2019年4月10日创建、大小为212千字节的名为744952000240SeqList.TXT的文件提供。将在电子格式的序列表中的信息通过引用以其整体并入。
本专利技术总体上涉及具有受限CD3结合的多特异性多肽。在一些实施方案中，所述多特异性多肽的组分通过不可切割接头连接。还提供了制备这些多特异性多肽和在多种治疗性、诊断性和预防性适应症中使用这些多特异性多肽的方法。
技术介绍
导致靶细胞耗尽的治疗性抗体通常依赖于经由与Fc-γ受体(FcγR)和补体蛋白相互作用介导的效应子功能。表达FcγR的效应细胞主要是先天免疫系统的那些。T细胞不是参与抗体介导的靶细胞耗尽的直接效应细胞。CD3(分化簇3)T细胞共受体是一种多聚体蛋白，其由四条不同的多肽链(称为ε、γ、δ和ζ链)构成。CD3复合物充当T细胞受体的与T细胞受体(TCR)的抗原结合a/b链非共价缔合的信号传导模块。r>由于CD3的直接接合导致T细胞激活，因此它是多种治疗性和/或诊断性适应症的理想靶标。因此，需要靶向CD3/TCR途径的抗体和治疗剂。
技术实现思路
本公开文本提供了展现出受限CD3结合的多特异性多肽构建体。在一些实施方案中，所述多特异性多肽构建体由包含免疫球蛋白Fc区的第一组分和包含CD3结合区的第二组分构成，其中所述第一组分和所述第二组分通过接头如不可切割接头偶联，其中所述Fc区位于所述CD3结合区的N末端；并且所述第一组分和所述第二组分中的一种或两种包含结合肿瘤相关抗原(TAA)的抗原结合结构域。在一些实施方案中，所述CD3结合区结合CD3(CD3ε)。在一些实施方案中，所述抗原结合结构域位于相对于所述多特异性多肽构建体的Fc区的氨基末端和/或位于相对于所述多特异性多肽构建体的CD3结合区的羧基末端。在一些实施方案中，所述第一组分包含第一抗原结合结构域，并且所述第二组分包含第二抗原结合结构域，其中所述抗原结合结构域中的每一个结合肿瘤相关抗原(TAA)。在一些情况下，所述第一抗原结合结构域位于所述多特异性构建体的氨基末端，并且所述第二抗原结合结构域位于所述多特异性构建体的羧基末端。在一些实施方案中，所述第一抗原结合结构域位于相对于所述多特异性多肽构建体的Fc区的氨基末端和/或位于相对于所述多特异性多肽构建体的CD3结合区的羧基末端。在所提供的多特异性多肽构建体的特定实施方案中，至少一个抗原结合结构域位于相对于所述多特异性多肽构建体的CD3结合区的羧基末端。本文提供了多特异性多肽构建体，其中所述多特异性构建体从N末端到C末端按顺序包含：结合肿瘤相关抗原(TAA)的第一抗原结合结构域；免疫球蛋白Fc区；接头，如不可切割接头；结合CD3(CD3ε)的CD3结合区；和结合肿瘤相关抗原(TAA)的第二抗原结合结构域。还提供了多特异性多肽构建体，其中所述多特异性构建体从N末端到C末端按顺序包含：免疫球蛋白Fc区；接头，如不可切割接头；结合CD3(CD3ε)的CD3结合区；和结合肿瘤相关抗原(TAA)的抗原结合结构域。提供了多特异性多肽构建体，其中所述多特异性构建体从N末端到C末端按顺序包含：结合肿瘤相关抗原(TAA)的抗原结合结构域；免疫球蛋白Fc区；接头，如不可切割接头；和结合CD3(CD3ε)的CD3结合区。在任何所提供的实施方案中的一些中，所述接头是不可切割接头。在一些实施方案中，所述接头是不含有特异于由蛋白酶切割的底物识别位点的接头。在任何所提供的实施方案中的一些中，使所述Fc区位于所述CD3结合区的N末端降低或防止了所述CD3结合区结合CD3的能力。在一些实施方案中，所述多特异性多肽构建体的第一组分(1号组分)和第二组分(2号组分)被连接并且不允许结合至CD3，除非所述一个或多个抗原结合结构域与其同源抗原结合。在一些实施方案中，1号组分含有至少一个抗原结合结构域和Fc区。在一些实施方案中，2号组分至少含有CD3结合区结构域和抗原结合结构域，其中的前者能够结合CD3(当所述多特异性构建体与由1号组分或2号组分的一个或多个抗原结合结构域识别的抗原结合时)。因此，如所描述的，所述CD3结合区与所述Fc区的连接确保了所述多特异性多肽构建体不结合或以其他方式接合CD3，除非所述一个或多个抗原结合结构域与其同源抗原结合。这是有利的，因为这防止所述CD3结合区与T细胞的系统性结合，而是使得集中于所述CD3结合区结合至抗原表达的位点的能力。这是有益的，因为它减少或消除了外周T细胞的主要结合槽，潜在地允许在抗原表达位点(例如肿瘤细胞或肿瘤微环境)更有利的分布和定位。当一个或多个抗原结合结构域与其同源抗原结合时，所述多特异性多肽构建体经由2号组分能够在抗原表达细胞与T细胞之间形成免疫突触。此共接合介导了抗原依赖性T细胞激活、细胞毒性、细胞因子释放、脱粒和增殖。在一些实施方案中，所述多特异性多肽构建体能够与FcγR相互作用并介导先天免疫效应子功能，例如抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。在一些实施方案中，所述多特异性多肽构建体能够与补体蛋白即C1q相互作用，并介导补体依赖性细胞毒性。在一些实施方案中，由所提供的多特异性多肽构建体的一个或多个抗原结合结构域识别的同源抗原是肿瘤相关抗原(TAA)。因此，在所提供的实施方案中，所述多特异性多肽构建体由包含免疫球蛋白Fc区的第一组分和包含CD3结合区的第二组分构成，其中所述第一组分和所述第二组分通过接头如不可切割接头偶联，其中所述Fc区位于所述CD3结合区的N末端；并且所述第一组分和所述第二组分中的一种或两种包含结合肿瘤相关抗原(TAA)的抗原结合结构域。在一些实施方案中，所述CD3结合区结合CD3(CD3ε)。在一些实施方案中，所述抗原结合结构域位于相对于所述多特异性多肽构建体的Fc区的氨基末端和/或位于相对于所述多特异性多肽构建体的CD3结合区的羧基末端。在一些实施方案中，所述第一组分包含第一抗原结合结构域，并且所述第二组分包含第二抗原结合结构域，其中所述抗原结合结构域中的每一个结合肿瘤相关抗原(TAA)。在一些情况下，所述第一抗原结合结构域位于所述多特异性构建体的氨基末端，并且所述第二抗原结合结构域位于所述多特异性构建体的羧基末端。在一些实施方案中，所述第一抗原结合结构域位于相对于所述多特异性多肽构建体的Fc区的氨基末端和/或位于相对于所述多特异性多肽构建体的CD3结合区的羧基末端。在所提供的多特异性多肽构建体的特定实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多特异性多肽构建体，所述多特异性多肽构建体包含含有免疫球蛋白Fc区的第一组分和含有CD3结合区的第二组分，其中：/n所述CD3结合区是抗CD3抗体或抗原结合片段，所述抗CD3抗体或抗原结合片段是包含可变重链区(VH)和可变轻链区(VL)的Fv抗体片段；/n所述Fc是包含第一Fc多肽和第二Fc多肽的异二聚体Fc，并且所述抗CD3抗体或抗原结合片段的VH和VL连接至所述异二聚体Fc的相对多肽；/n所述第一组分和所述第二组分通过不可切割接头偶联，其中所述Fc区位于所述CD3结合区的N末端；并且/n所述第一组分包含第一抗原结合结构域，并且所述第二组分包含第二抗原结合结构域，其中所述抗原结合结构域中的每一个结合肿瘤相关抗原(TAA)。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180411 US 62/656,3311.一种多特异性多肽构建体，所述多特异性多肽构建体包含含有免疫球蛋白Fc区的第一组分和含有CD3结合区的第二组分，其中：
所述CD3结合区是抗CD3抗体或抗原结合片段，所述抗CD3抗体或抗原结合片段是包含可变重链区(VH)和可变轻链区(VL)的Fv抗体片段；
所述Fc是包含第一Fc多肽和第二Fc多肽的异二聚体Fc，并且所述抗CD3抗体或抗原结合片段的VH和VL连接至所述异二聚体Fc的相对多肽；
所述第一组分和所述第二组分通过不可切割接头偶联，其中所述Fc区位于所述CD3结合区的N末端；并且
所述第一组分包含第一抗原结合结构域，并且所述第二组分包含第二抗原结合结构域，其中所述抗原结合结构域中的每一个结合肿瘤相关抗原(TAA)。


2.根据权利要求1所述的多特异性多肽构建体，其中所述CD3结合区结合CD3(CD3ε)。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的多特异性多肽构建体，其中所述第一抗原结合结构域位于相对于所述多特异性构建体的Fc区的氨基末端，并且所述第二抗原结合结构域位于相对于所述多特异性构建体的CD3结合区的羧基末端。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述多特异性构建体从N末端到C末端按顺序包含：
结合肿瘤相关抗原(TAA)的所述第一抗原结合结构域；
所述免疫球蛋白Fc区；
所述不可切割接头；
所述CD3结合区，其中所述CD3结合区结合CD3(CD3ε)；以及
结合肿瘤相关抗原(TAA)的所述第二抗原结合结构域。


5.一种多特异性多肽构建体，所述多特异性多肽构建体包含含有免疫球蛋白Fc区的第一组分和含有CD3结合区的第二组分，其中：
所述CD3结合区是抗CD3抗体或抗原结合片段，所述抗CD3抗体或抗原结合片段是包含可变重链(VH)和可变轻链(VL)的二硫化物稳定的Fv抗体片段(dsFv)；
所述Fc是包含第一Fc多肽和第二Fc多肽的异二聚体Fc，并且所述抗CD3抗体或抗原结合片段的VH和VL连接至所述异二聚体Fc的相对多肽；
所述第一组分和所述第二组分通过不可切割接头偶联，其中所述Fc区位于所述CD3结合区的N末端；并且
所述第一组分和所述第二组分中的一种或两种包含结合肿瘤相关抗原(TAA)的抗原结合结构域。


6.一种多特异性多肽构建体，所述多特异性多肽构建体包含含有免疫球蛋白Fc区的第一组分和含有CD3结合区的第二组分，其中：
所述CD3结合区是抗CD3抗体或抗原结合片段，所述抗CD3抗体或抗原结合片段是包含可变重链(VH)和可变轻链(VL)的Fv抗体片段；
所述Fc是包含第一Fc多肽和第二Fc多肽的异二聚体Fc，并且所述抗CD3抗体或抗原结合片段的VH和VL连接至所述异二聚体Fc的相对多肽；
所述第一组分和所述第二组分通过不可切割接头偶联，其中所述Fc区位于所述CD3结合区的N末端；并且
所述第一组分和所述第二组分中的一种或两种包含结合肿瘤相关抗原(TAA)的抗原结合结构域，其中所述抗原结合结构域是单链抗体片段。


7.根据权利要求6所述的多特异性多肽构建体，其中所述单链抗体片段是单结构域抗体或是单链可变片段(scFv)。


8.根据权利要求5-7中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述CD3结合区结合CD3(CD3ε)。


9.根据权利要求5-8中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述多特异性构建体从N末端到C末端按顺序包含：
结合肿瘤相关抗原(TAA)的所述第一抗原结合结构域；
所述免疫球蛋白Fc区；
所述不可切割接头；
所述CD3结合区，其中所述CD3结合区结合CD3(CD3ε)；以及
结合肿瘤相关抗原(TAA)的所述第二抗原结合结构域。


10.根据权利要求5-8中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述多特异性构建体从N末端到C末端按顺序包含：
所述免疫球蛋白Fc区；
所述不可切割接头；
所述CD3结合区，其中所述CD3结合区结合CD3(CD3ε)；以及
结合肿瘤相关抗原(TAA)的抗原结合结构域。


11.根据权利要求5-8中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述多特异性构建体从N末端到C末端按顺序包含：
结合肿瘤相关抗原(TAA)的所述抗原结合结构域；
所述免疫球蛋白Fc区；
所述不可切割接头；以及
所述CD3结合区，其中所述CD3结合区结合CD3(CD3ε)。


12.根据权利要求1-11中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述异二聚体Fc区的第一Fc多肽和第二Fc多肽中的一种或两种是变体Fc多肽，所述变体Fc多肽与人IgG1、人IgG2或人IgG4的Fc区相比包含至少一个修饰以诱导异二聚化。


13.根据权利要求1-12中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述异二聚体Fc区的第一Fc多肽和第二Fc多肽中的一种或两种是变体Fc多肽，所述变体Fc多肽与人IgG1的Fc区相比，任选地与SEQIDNO:1所示的Fc多肽或其免疫活性片段相比包含至少一个修饰以诱导异二聚化。


14.根据权利要求12或权利要求13所述的多特异性多肽构建体，其中所述异二聚体Fc的Fc多肽中的每一种独立地包含至少一个氨基酸修饰。


15.根据权利要求12-14中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述至少一个修饰选自一个或多个立体修饰、一个或多个杵臼结构修饰、增加所述多肽的静电互补性的一个或多个电荷突变、改变等电点的一个或多个修饰(pI变体)、或其组合。


16.根据权利要求1-15中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述异二聚体Fc的第一Fc多肽包含选自Thr366Ser、Leu368Ala、Tyr407Val及其组合的修饰，并且所述异二聚体Fc的第二Fc多肽包含修饰T366W。


17.根据权利要求16所述的多特异性多肽构建体，其中所述第一Fc多肽和所述第二Fc多肽进一步包含非半胱氨酸残基至半胱氨酸残基的修饰，其中所述第一多肽的修饰是在位置Ser354和Y349中的一个处，并且所述第二Fc多肽的修饰是在位置Ser354和Y349中的另一个处。


18.根据权利要求1-17中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述第一Fc多肽包含修饰T366W/S354C，并且所述第二Fc多肽包含修饰T366S/L368A/Y407V/Y349C。


19.根据权利要求1-15中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述第一Fc多肽包含修饰L368D/K370S，并且所述第二Fc多肽包含修饰S364K/E357Q。


20.根据权利要求1-15中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述第一多肽和所述第二多肽中的至少一种包含修饰Q295E/N384D/Q418E/N421D。


21.根据权利要求1-20中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中：
所述异二聚体Fc的第一Fc多肽或第二Fc多肽中的一种进一步包含在残基Ile253处的修饰，任选地其中所述修饰是Ile253Arg；和/或所述异二聚体Fc的第一Fc多肽或第二Fc多肽中的一种进一步包含在残基His435处的修饰，任选地其中所述修饰是His35Arg。


22.根据权利要求1-21中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述第一Fc多肽和所述第二Fc多肽中的一种或两种包含缺乏Lys447的多肽。


23.根据权利要求1-22中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述异二聚体Fc的第一多肽包含SEQIDNO:82、86或201中任一个所示的氨基酸序列，并且所述异二聚体Fc的第二多肽包含SEQIDNO:83、87、90、92、202或205中任一个所示的氨基酸序列。


24.根据权利要求1-23中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述第一Fc多肽和所述第二Fc多肽包含选自以下的序列：分别为SEQIDNO:82和83；分别为SEQIDNO:86和87；分别为SEQIDNO:201和202；分别为SEQIDNO:82和90；分别为SEQIDNO:86和92；以及分别为SEQIDNO:201和205。


25.根据权利要求1-22中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述Fc区包含含有至少一个修饰以增强FcRn结合的多肽。


26.根据权利要求25所述的多特异性融合多肽构建体，其中所述修饰是在选自以下的位置：Met252Y、Ser254T、Thr256E、Met428L、Met428V、Asn434S及其组合。


27.根据权利要求25或权利要求26所述的多特异性融合多肽构建体，其中所述修饰是Met252Y和Met428L或是Met252Y和Met428V。


28.根据权利要求1-22和25-27中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述异二聚体Fc的第一多肽包含SEQIDNO:94、96或207中任一个所示的氨基酸序列，并且所述异二聚体Fc的第二多肽包含SEQIDNO:98、100或209中任一个所示的氨基酸序列。


29.根据权利要求1-28中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述第一Fc多肽和所述第二Fc多肽包含选自以下的序列：分别为SEQIDNO:94和98；分别为SEQIDNO:96和100；以及分别为SEQIDNO:207和209。


30.根据权利要求1-22和25-27中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述Fc区包含含有至少一个氨基酸修饰的多肽，所述至少一个氨基酸修饰降低效应子功能和/或降低与选自Fcγ受体或C1q的效应分子的结合。


31.根据权利要求30所述的多特异性多肽构建体，其中所述一个或多个氨基酸修饰是Glu233、Leu234或Leu235中一个或多个的缺失。


32.根据权利要求1-22、25-27、30和31中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述异二聚体Fc的第一多肽包含SEQIDNO:84、88、95、97、203或208中任一个所示的氨基酸序列，并且所述异二聚体Fc的第二多肽包含SEQIDNO:85、89、91、93、99、101、204、206或210中任一个所示的氨基酸序列。


33.根据权利要求1-22、25-27和30-32中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述第一Fc多肽和所述第二Fc多肽包含选自以下的序列：分别为SEQIDNO:84和85；分别为SEQIDNO:88和89；分别为SEQIDNO:203和204；分别为SEQIDNO:95和99；分别为SEQIDNO:97和101；分别为SEQIDNO:208和210；分别为SEQIDNO:84和91；分别为SEQIDNO:88和93；以及分别为SEQIDNO:203和206。


34.根据权利要求1-33中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述CD3结合区不能或基本上不能结合或接合CD3，除非所述抗原结合结构域中的至少一个与其TAA结合。


35.根据权利要求1-33中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述CD3结合区不能或基本上不能结合或接合CD3，除非所述抗原结合结构域中的至少两个与其TAA结合。


36.根据权利要求1-35中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述接头是多肽接头。


37.根据权利要求36所述的多特异性多肽构建体，其中所述接头是长度为最多25个氨基酸的多肽。


38.根据权利要求36或权利要求37所述的多特异性多肽构建体，其中所述接头是从或从约2至24个氨基酸、2至20个氨基酸、2至18个氨基酸、2至14个氨基酸、2至12个氨基酸、2至10个氨基酸、2至8个氨基酸、2至6个氨基酸、6至24个氨基酸、6至20个氨基酸、6至18个氨基酸、6至14个氨基酸、6至12个氨基酸、6至10个氨基酸、6至8个氨基酸、8至24个氨基酸、8至20个氨基酸、8至18个氨基酸、8至14个氨基酸、8至12个氨基酸、8至10个氨基酸、10至24个氨基酸、10至20个氨基酸、10至18个氨基酸、10至14个氨基酸、10至12个氨基酸、12至24个氨基酸、12至20个氨基酸、12至18个氨基酸、12至14个氨基酸、14至24个氨基酸、14至20个氨基酸、14至18个氨基酸、18至24个氨基酸、18至20个氨基酸或20至24个氨基酸的多肽。


39.根据权利要求36-38中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述接头是长度为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的多肽。


40.根据权利要求36-39中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述接头是长度为3至18个氨基酸的多肽。


41.根据权利要求36-40中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述接头是长度为12至18个氨基酸的多肽。


42.根据权利要求36-40中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述接头是长度为15至18个氨基酸的多肽。


43.根据权利要求1-42中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述不可切割接头包含GS、GGS、GGGGS(SEQIDNO:149)、GGGGGS(SEQIDNO:135)及其组合。


44.根据权利要求1-43中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述不可切割接头包含(GGS)n，其中n是1至10。


45.根据权利要求1-44中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述不可切割接头包含(GGGGS)n(SEQIDNO:173)，其中n是1至10。


46.根据权利要求1-44中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述不可切割接头包含(GGGGGS)n(SEQIDNO:172)，其中n是1至4。


47.根据权利要求1-44中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述不可切割接头是或包含GGS。


48.根据权利要求1-43和45中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述不可切割接头是或包含GGGGS(SEQIDNO:149)。


49.根据权利要求1-43和46中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述不可切割接头是或包含GGGGGS(SEQIDNO:135)。


50.根据权利要求1-44中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述不可切割接头是或包含(GGS)2(SEQIDNO:10)。


51.根据权利要求1-44中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述不可切割接头是或包含GGSGGSGGS(SEQIDNO:11)。


52.根据权利要求1-44中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述不可切割接头是或包含GGSGGSGGSGGS(SEQIDNO:12)。


53.根据权利要求1-44中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述不可切割接头是或包含GGSGGSGGSGGSGGS(SEQIDNO:13)。


54.根据权利要求1-43和46中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述不可切割接头是或包含GGGGGSGGGGGSGGGGGS(SEQIDNO:119)。


55.根据权利要求1-49中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述不可切割接头是或包含GGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQIDNO:147)。


56.根据权利要求1-43和45中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述不可切割接头是或包含GGGGSGGGGSGGGGS(SEQIDNO:170)。


57.根据权利要求1-56中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述多特异性多肽构建体至少包含(i)第一多肽，所述第一多肽包含所述异二聚体Fc区的第一Fc多肽、所述接头和所述抗CD3抗体或其抗原结合片段的VH结构域；和(ii)第二多肽，所述第二多肽包含所述异二聚体Fc区的第二Fc多肽、所述接头和所述抗CD3抗体或其抗原结合片段的VL结构域，其中所述第一多肽和所述第二多肽中的一种或两种包含至少一个结合肿瘤相关抗原(TAA)的抗原结合结构域。


58.根据权利要求1-57中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述抗CD3抗体或抗原结合片段的VH与所述至少一个结合肿瘤相关抗原(TAA)的抗原结合结构域在同一多肽上。


59.根据权利要求58所述的多特异性多肽构建体，其中包含所述抗CD3抗体或抗原结合片段的VL的所述多肽不含有所述至少一个结合肿瘤相关抗原(TAA)的抗原结合结构域。


60.根据权利要求1-4、9和12-59中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述多特异性多肽构建体展现出与所述TAA的二价、三价或四价结合。


61.根据权利要求5-8和10-59中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述多特异性多肽构建体展现出与所述TAA的单价、二价、三价或四价结合。


62.根据权利要求1-61中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述第一多肽和所述第二多肽中的仅一种包含所述至少一个结合TAA的抗原结合结构域。


63.根据权利要求1-62中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述至少一个抗原结合结构域位于相对于所述多特异性多肽构建体的第一多肽或第二多肽中的一种的Fc区的氨基末端和/或位于相对于所述多特异性多肽构建体的第一多肽或第二多肽中的一种的CD3结合区的羧基末端。


64.根据权利要求1-62中任一项所述的多特异性多肽构建体，其中所述至少一个抗原结合结构域位于相对于所述多特异性构建体的Fc区的氨基末端，并且所述第二抗原结合结构域位于相对于所述多特异性构建体的CD3结合区的羧基末端。


65.根据权利要求1-64中...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·P·埃克尔曼，M·D·卡普兰，K·M·威利斯，J·C·蒂默，
申请(专利权)人：印希比股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US