用于治疗成瘾和相关病症的化合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗某些病症和病况、例如成瘾或强迫性障碍的化合物和其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗成瘾和相关病症的化合物和方法
本专利技术涉及用于治疗、改善某些疾病和病症，如成瘾和强迫性障碍或促进从其恢复的化合物和所述化合物的使用方法。相关申请的交叉引用本申请要求2018年2月9日提交的美国临时专利申请第US62/628,658号的权益；其全文特此以引用的方式并入。
技术介绍
成瘾和强迫性障碍越来越被认为是由其自身因素所致的疾病，并且不仅仅认为是行为。随着这些病症的神经基础变得更好理解，有可能通过药物介入对其进行治疗。但是，这些病症的有效治疗仍然是难以实现和未充分开发的。伏隔核和腹侧被盖区(VTA)被认为是成瘾药物起作用的主要部位。成瘾药物包括海洛因、可卡因、酒精、鸦片剂、尼古丁、安非他明(amphetamine)和其合成类似物。此类药物引起多巴胺对强化信号处理的神经调节性影响的改变，从而使得多巴胺在伏隔核中的作用被延长。此类药物还可刺激伏隔核和/或VTA中的神经元。常见滥用药物刺激多巴胺释放，产生其奖励和精神运动效应。由重复多巴胺刺激产生的中脑边缘多巴胺系统的永久功能改变导致强迫性服药特性。回应于药物滥用，分子和细胞适应在VTA中且沿中脑边缘多巴胺投射路径造成多巴胺活性敏化。成瘾个体的多巴胺合成酶酪胺酸羟化酶的活性增加，这些神经元对兴奋输入的反应也增加。后一效应次于转录因子CREB的活性增加且上调GluR1(谷氨酸的AMPA受体的一种重要亚单位)。神经处理的这些改变可造成适应性情感信号在决策能力运作中的影响减弱，因为觅药和服药行为变为习惯性和强迫性的。戒断一般由于每当不存在药物时，奖励功能的缺乏引发痛苦循环而发生。因此，药物必需恢复正常的恒稳状态。研究已显示即使在经过戒断的最终阶段之后，先前成瘾的个体在暴露于药物或药物相关刺激时也可恢复觅药行为。由此可见在不存在成瘾药物的情况下，不通过一些恢复正常大脑功能的手段极难戒除成瘾。因此对更有效治疗成瘾、大脑奖励系统病症、强迫性障碍和相关病况存在迫切和未满足的需求。附图说明图1：AST-004增加培养的星形胶质细胞中的细胞内Ca2+。A)染料负载(Cal520)星形胶质细胞中的静止Ca2+水平的图像。B)针对图A中的垂线的Ca2+荧光的时空图。在2分钟处添加AST-004。应注意，振荡Ca2+反应持续超过6分钟。C)指定A3R激动剂浓度下的积分Ca2+荧光强度(DF/F0)的图。值为平均值+/-SEM(资料从各浓度下的3个实验收集)。在尼康(Nikon)Sweptfield共聚焦显微镜上获取图像。图2：通过嘌呤能激动剂AST-004增加耗氧率(OCR)。将培养的星形胶质细胞接种于标准Seahorse培养皿(24孔)上。在建立基础OCR之后，在第一箭头处添加嘌呤能激动剂AST-004或对照(拮抗剂)。基础呼吸在AST-004处理的孔中显著增加。在第二箭头处添加寡霉素，展现可归于ATP生产的OCR的量。如在添加解偶联剂FCCP(第3箭头)的情况下所展现，AST-004处理的星形胶质细胞中的最大呼吸显著更高。最终添加线粒体抑制剂揭开非线粒体OCR源。图3：由AST-004减少且被A3R拮抗剂(MRS1523)阻断的光栓疗法诱导中风梗塞。A)媒剂(盐水注射)和经治疗小鼠，AST-004(0.2mg/kg)中由光栓疗法中风的脑的连续冠状面切片。在中风24小时后处死小鼠，去除其脑，用TTC切片和染色。B)平均TTC染色的中风体积。C)用A3R拮抗剂MRS1523预治疗的小鼠中的中风体积。数据从2个实验收集(平均值+/-SEM)。图4：通过AST-004(AST-004)和MRS2365治疗减少了TBI诱导的GFAP表达增加。小鼠经历假手术或TBI(在脑的同一侧上)且接受治疗，在TBI后30分钟标记。在损伤后7天从小鼠获得血浆，接着将其处死以从同侧和对侧半球(中间的三分之一)获得脑匀浆。将蛋白质印迹分析归一化为肌动蛋白。(A和C)对于第7天的同侧大脑匀浆和血浆显示代表性印迹。(B和D)数据从3个不同实验(N＝每次治疗小鼠的数量)汇集并且绘制成条柱频率分布图，展示为对照平均值+/-SEM。来自未治疗TBI的*p<0.05并且**p<0.01(暗灰色条柱)。图5：体内生物发光成像指示AST-004增加ATP。A)表达星形胶质细胞中的荧光素酶报导基因(GFAP启动子)的转基因小鼠经受钝TBI(密闭式皮质撞击(ClosedCorticalImpact))。初始创伤之后2至4天，向小鼠腹膜内注射合成D-荧光素类似物(Cytluc1，100μl)。在Cycluc1注射之后5分钟用IVISSpectrumImager记录生物发光信号(绿色箭头)。接着在4分钟处向小鼠腹膜内注射媒剂或AST-004(蓝色箭头)，立即测量光子通量且接着与20分钟处的光子通量(红色箭头)相比。B)直方图展示相比于媒剂，注射AST-004的小鼠展现更高的光子通量水平，与星形胶质细胞中更高的ATP产量一致。图6：在用shRNA处理的经培养星形胶质细胞中，GLUD1表达减少80％。A)获自经受对照(Scram)或GLUD1shRNA的星形胶质细胞细胞系(C8D1A)的细胞提取物的蛋白质印迹分析。GLUD1水平显著降低。为进行比较，也呈现GLAST、谷胱甘肽合成酶(GS)和肌动蛋白的蛋白质印迹。B)归一化为肌动蛋白的表达水平的直方图。GLUD1的减少量为大约80％减少。图7：星形胶质细胞中的GLUD1敲落(KD)阻断ATP中P2Y1R和A3R刺激的增加。A、B)细胞在正常葡萄糖培养基(A)或不含葡萄糖的补充有半乳糖(B)的培养基中用P2Y1R激动剂MRS2365处理20分钟。半乳糖迫使细胞使用氧化磷酸化进行能量代谢。在以指示浓度的MRS2365进行P2Y1R刺激之后，ATP水平显著增加，但仅在对照细胞(加扰shRNA)中。针对GLUD1用shRNA处理的那些细胞无反应。C)ATP水平也随着A3R激动剂AST-004而增加，但在用GLUD1shRNA处理的细胞中不增加。用荧光素-荧光素酶试剂盒测量细胞内ATP水平。图8：AST-004治疗显著减少小鼠中的可卡因自施用。将数据归一化为每只小鼠在基线处的个别可卡因摄入。训练小鼠在2小时日程中以固定比3排程自施用可卡因(0.5mg/kg/输注)。在其摄入稳定(基线)之后，小鼠在第0天植入含有盐水(实心圆)或药物AST-004(空心圆)的渗透小型泵，每组中的n＝5只小鼠。小鼠休息一天(第7天)，接着返回至日程中的自施用。应注意，输注数目在AST-004治疗的小鼠中减少，而盐水治疗的小鼠增加输注。图9：适用于本专利技术的某些化合物的结构。此类化合物可用于本文所描述的任何方法。具体实施方式1.成瘾、成瘾行为、行为成瘾、强迫性障碍和行为以及相关病况可卡因自施用小鼠在大脑的VTA(腹侧被盖区)中展现显著较高的谷氨酸水平。VTA，尤其是VTA多巴胺神经元在奖励系统、动机、认知和药物成瘾中起若干作用，且可为若干精神病症的焦点。升高的谷氨酸水平似乎至少部分归因于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗成瘾、成瘾行为、行为成瘾、大脑奖励系统病症、强迫性障碍或相关病况或促进从其恢复的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用有效量的选自以下的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180209 US 62/628,6581.一种治疗成瘾、成瘾行为、行为成瘾、大脑奖励系统病症、强迫性障碍或相关病况或促进从其恢复的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用有效量的选自以下的化合物：



或其药学上可接受的盐。


2.一种治疗由对具有滥用潜力的物质或药物成瘾引起的戒断或促进从其恢复的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用有效量的选自以下的化合物：



或其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述化合物为



或其药学上可接受的盐。


4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述化合物为



或其药学上可接受的盐。


5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述成瘾是针对选自以下的具有滥用潜力的物质或药物：酒精、尼古丁、麻醉剂、处方药物或娱乐性药物。


6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述具有滥用潜力的物质或药物是选自兴奋剂、抑制剂、大麻素激动剂或类鸦片激动剂。


7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述具有滥用潜力的物质或药物是选自海洛因、可卡因、酒精、尼古丁、吸入剂、巴比妥酸盐、苯并二氮呯、处方类鸦片激动剂镇痛剂、尼古丁、安非他明或其类似物、盐、组合物或组合。


8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述具有滥用潜力的物质或药物是选自酒精、尼古丁、海洛因、可卡因、四氢大麻酚THC、异戊巴比妥、阿洛巴比妥、阿普比妥、苯烯比妥、巴比妥、溴烯比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、甲苯巴比妥、布塔巴比妥、吐诺尔、安定(瓦利姆)、阿普唑仑、劳拉西泮、氯硝西泮、唑吡坦、安非他酮、卡西酮、MDMA、安非他明、甲基安非他明、右旋苯丙胺、哌醋甲酯、鸦片、吗啡碱、羟考酮、可待因、美沙酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·S·科里耐克，T·E·利斯顿，J·D·莱西莱特，M·贝克斯特德，
申请(专利权)人：阿斯特罗赛特制药公司，德州系统大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US