贝沙罗汀衍生物及其在治疗癌症中的用途制造技术

本公开涉及用于治疗癌症的组合物和方法。具体而言，本公开涉及贝沙罗汀衍生物，治疗癌症、自身免疫病和/或皮肤皮炎的方法，和/或增加外周血细胞计数和/或改善免疫系统功能的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】贝沙罗汀衍生物及其在治疗癌症中的用途相关申请的交互引用本申请要求于2018年3月1日提交的美国临时专利申请No.62/637,387的优先权权益，该专利申请以其整体通过引用并入。
本公开涉及用于治疗癌症的组合物和方法。具体而言，本公开涉及贝沙罗汀衍生物，治疗癌症、自身免疫病和/或皮肤皮炎的方法，以及增加外周血细胞计数和/或改善免疫系统功能的方法。
技术介绍
癌症是细胞的异常或不受控制的生长，经常导致肿瘤形成、癌细胞从一个位置向另一个位置转移、以及患病个体死亡。每年，全世界诊断出超过一千万新病例。另外，全世界每年发生几乎1000万癌症相关的死亡。尽管在对治愈癌症的了解和努力方面取得了显著进步，但预计在未来二十年中，每年的癌症病例数将接近翻倍。癌症的主要治疗方式包括手术、化学疗法、放射疗法、靶向疗法和免疫疗法。这些治疗癌症的方法中的每一种都取决于癌症的类型而在某种程度上有效，实际上，在一些情况下，个体可以达到没有癌症迹象的完全缓解。然而，目前所有可用的癌症治疗都有局限性，并且一旦癌症进展或演变成难治性或抗治疗性，则任何方法均无效。需要更有效对抗癌症和其它疾病的新的治疗方案。
技术实现思路
本公开提供了新型化合物，其可用于治疗癌症、自身免疫病和/或皮肤皮炎，或可用于增加外周血细胞计数和/或改善免疫系统功能。因此，本公开的一个方面提供了式(I)的化合物：或其可药用的盐、酯、酰胺和前药，其中两个R基团和它们所连接的碳原子形成＝CH2或环丙基环；R1选自由下列组成的组：-CO2H，-CO2(C1-C6烷基)，-CO2(芳基C1-C6烷基)，-CO2(芳基)，-CHO，-CONH2，-CONH(C1-C6烷基)，-CON(C1-C6烷基)2，-CONH-OH，-CONH-OCO(C1-C6烷基)，-CONH-NH2，-N(R9)SO2R9，-SO2N(R9)2，-N(CO)NHSO2CH3，四唑，异噁唑，羟基异噁唑和噁唑烷二酮；每个R9独立地选自由氢、C1-C6烷基、芳基和杂芳基组成的组；R2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、或-CN；R3是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R4和R5独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；R6和R7独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；其中每个R8独立地选自由下列组成的组：卤素，-NO2，-CN，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)2，-OH，C1-C6烷氧基，和C1-C6卤代烷氧基；条件是当R2、R4、R5、R6和R7各自独立地是甲基时，则R3不是氢。本公开的另一个方面提供了式(II-1)至(II-6)的化合物：或其可药用的盐、酯、酰胺和前药，其中X是CH2、O或NH；y是CH2、O或NH；m是1至4的整数；n是1至4的整数；R1选自由下列组成的组：-CO2H，-CO2(C1-C6烷基)，-CO2(芳基C1-C6烷基)，-CO2(芳基)，-CHO，-CONH2，-CONH(C1-C6烷基)，-CON(C1-C6烷基)2，-CONH-OH，-CONH-OCO(C1-C6烷基)，-CONH-NH2，-N(R9)SO2R9，-SO2N(R9)2，-N(CO)NHSO2CH3，四唑，异噁唑，羟基异噁唑和噁唑烷二酮；每个R9独立地选自由氢、C1-C6烷基、芳基和杂芳基组成的组；R2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、或-CN；R3是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R4和R5独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；R6和R7独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；其中每个R8独立地选自由下列组成的组：卤素，-NO2，-CN，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)2，-OH，C1-C6烷氧基，和C1-C6卤代烷氧基。本公开的另一个方面提供了一种药物组合物，其包含一种或多种如本文所述的本公开的化合物(例如，式(I)、(I-1)、(I-2)、(II-1)至(II-6)的化合物)和可药用的载体、溶剂、佐剂或稀释剂。本公开的另一个方面提供了使用本公开的化合物的方法。因此，在一个方面，本公开提供了治疗癌症的方法。这样的方法包括向有此需要的对象施用有效量的如本文所述的本公开的化合物或如本文所述的本公开的药物组合物。在某些实施方式中，癌症包括淋巴瘤(例如B和T细胞非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤和所有其它类型)和白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性粒细胞性白血病(CML))。本公开的一个方面提供了治疗自身免疫病的方法。这样的方法包括向有此需要的对象施用有效量的如本文所述的本公开的化合物或如本文所述的本公开的药物组合物。本公开的另一个方面提供了治疗皮肤皮炎的方法。这样的方法包括向有此需要的对象施用有效量的如本文所述的本公开的化合物或如本文所述的本公开的药物组合物。本公开的另一个方面提供了增加外周血细胞计数和/或改善免疫系统功能的方法。这样的方法包括向有此需要的对象施用有效量的如本文所述的本公开的化合物或如本文所述的本公开的药物组合物。附图说明包括附图是为了提供对本公开的方法和材料的进一步理解，并且附图被并入本说明书中并构成本说明书的一部分。附图示出了本公开的一个或多个实施方式，并且与说明书一起，用于解释本公开的原理和操作。图1示出了本公开化合物对HL60(人急性早幼粒细胞白血病)细胞中剂量依赖性CD38表达的活性。图2示出了本公开的化合物对MV4；11(人双表型B粒单核细胞白血病)细胞中剂量依赖性CD38表达的活性。图3示出了本公开化合物对NB4(人急性早幼粒细胞白血病)细胞中剂量依赖性CD11b表达的活性。图4示出了NB4细胞在与本公开的化合物一起温育之后的细胞计数。图5示出了MV4；11细胞在与本公开的化合物一起温育之后的细胞计数。具体实施方式在描述所公开的方法和材料之前，应当理解，本文描述的方面不限于具体的实施方式，因此当然可以变化。还本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180301 US 62/637,3871.下式的化合物：



或其可药用的盐、酯、酰胺和前药，其中
两个R基团和它们所连接的碳原子形成＝CH2或环丙基环；
R1选自由下列组成的组：-CO2H，-CO2(C1-C6烷基)，-CO2(芳基C1-C6烷基)，-CO2(芳基)，-CHO，-CONH2，-CONH(C1-C6烷基)，-CON(C1-C6烷基)2，-CONH-OH，-CONH-OCO(C1-C6烷基)，-CONH-NH2，-N(R9)SO2R9，-SO2N(R9)2，-N(CO)NHSO2CH3，四唑，异噁唑，羟基异噁唑和噁唑烷二酮；
每个R9独立地选自由氢、C1-C6烷基、芳基和杂芳基组成的组；
R2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、或-CN；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4和R5独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；
R6和R7独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；
其中每个R8独立地选自由下列组成的组：卤素，-NO2，-CN，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)2，-OH，C1-C6烷氧基，和C1-C6卤代烷氧基；
条件是当R2、R4、R5、R6和R7各自独立地是甲基时，则R3不是氢。


2.根据权利要求1所述的化合物，其不是下述的化合物，其中：R1是-CO2H，R2和R3独立地是H，并且R4、R5、R6和R7独立地是甲基。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中两个R基团和它们所连接的碳原子形成＝CH2。


4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中两个R基团和它们所连接的碳原子形成环丙基环。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1是-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C6烷基)或-CON(C1-C6烷基)2；或者R1是-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)；或者R1是-CO2H。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R2是卤素；或者R2是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R2是C1-C6烷基；或者R2是甲基；或者R2是C1-C6卤代烷基；或者R2是C1-C2卤代烷基；或者R2是C1卤代烷基；或者R2是二氟甲基。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R3是氢或卤素；或者R3是氢；或者R3是卤素；或者R3是氟。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环丙基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成未取代的环丙基。


9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4和R5独立地是C1-C6烷基；或者R4和R5独立地是甲基。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环丙基；或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成未取代的环丙基。


11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R6和R7独立地是C1-C6烷基；或者R6和R7独立地是甲基。


12.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；并且R6和R7独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。


13.根据权利要求1所述的化合物，其选自下列：



及其可药用的盐、酯、酰胺和前药。


14.根据权利要求1所述的化合物，其选自下列：



及其可药用的盐、酯、酰胺和前药。


15.下式的化合物：






或其可药用的盐、酯、酰胺和前药，其中
X是CH2、O或NH；
y是CH2、O或NH；
m是1至4的整数；
n是1至4的整数；
R1选自由下列组成的组：-CO2H，-CO2(C1-C6烷基)，-CO2(芳基C1-C6烷基)，-CO2(芳基)，-CHO，-CONH2，-CONH...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·蔡，D·凯林，
申请(专利权)人：DJ疗法有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US