本发明专利技术属于化学合成技术领域，本发明专利技术提供一种地西他滨中间体化合物；其制备路线是以2‑脱氧‑D‑核糖1位羟基的氧甲基化物为原料，分别对3位和5位羟基进行保护，进一步处理得到本发明专利技术化合物，该方法操作简便，不需要特殊设备，产品纯度好，收率高，适合工业化生产；利用该化合物进一步合成地西他滨，立体选择性高，纯度好。
【技术实现步骤摘要】
一种地西他滨中间体化合物Ⅴ
本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种地西他滨中间体化合物。
技术介绍
地西他滨(decitabine)化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型-呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，其结构如下：主要用于治疗骨髓增生异常症。由美国SuperGen公司开发并在2006年上市。地西他滨具有独特的甲基化转移酶抑制剂效果，体内由2’-脱氧苷胞酸类物质转化为5’-脱氧苷胞酸类物质，在DNA聚合酶的作用掺入DNA中，抑制DNA的合成及甲基化，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。文献报道了地西他滨的一些合成方法。PISKALA报道的地西他滨的合成路线为：用三甲基硅烷保护的二氢-S-三嗪和氯代脱氧核糖在四氯化锡的催化作用下缩合得到产物。季竞竞等报道了另一条地西他滨的合成路线，他们以2-脱氧-D-核糖为原料，在吡啶作用下与醋酐反应得到1，3，5-三-D-乙酰基-2-脱氧-D-核糖，其与用HMDS活化的5-氮杂胞嘧啶在三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯催化下得到缩合产物，然后氨解脱保护，甲醇重结晶得到地西他滨。这些报道都没有公开最后产物α，β两种异构体(地西他滨是β型)是如何分离的，同时α，β两种异构体分离是较困难的，这使得地西他滨的生产成本很高。近年来，开发毒性低、抗肿瘤和抗病毒活性高的核苷类似物已成为研究热点，尤其是β构型的单一对映体更受到广泛关注。由于β构型的核苷类似物与天然核苷具有更好的相似性，因而如何以更经济的方法立体选择性合成β构型的核苷类似物，也是一直需要解决和改进的技术难点。地西他滨是β型异构体，现有的制备技术得到的通常是α，β的混旋体,然后通过重结晶技术获得地西他滨，收率的高低取决于地西他滨偶联反应步骤生成的中间体α，β的含量比例；在WO2009086687A1的制备方法中采用了Fmoc-(芴甲氧羰酰基)作为保护基的合成策略，能够方便的脱去保护基，但该工艺在反应位点上采用了甲氧基取代，在制备α、β混旋的地西他滨前体1-(2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮时，该工艺公开的α∶β＞3：2，合成目标产品β型异构体比例较小，而且收率低，不能满足现代工业化生产的需要。CN102070679A已经明确采用了Fmoc-(芴甲氧羰酰基)作为保护基，反应位点上采用了乙酰氧基取代，在制备α、β混旋的地西他滨时α∶β＝1∶1，合成目标产品β型异构体比例较小。CN102037003A得到合并的端基异构体，最高可达α∶β＝12∶88。同样路线CN108239128A以1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖为原料进行耦合得关键中间体，经检测：β构型80.8％，α构型12.2％，最大单杂1.5％。CN102209467A以1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖为原料进行耦合得关键中间体，α端基异构体与β端基异构体的比例为15～30％∶40～60％。CN103739636A一种合成地西他滨的路线，尽管该工艺简单、操作简便，但是该方法还存在选择性差，β-异构体收率低的问题。文献(JournalofOrganicChemistry，51(16)，3211-13；1986)报道了一种地西他滨的合成方法，以2-脱氧-D-核糖为原料，与甲醇反应得到甲苷，3，5-二羟基用9-芴甲氧羰基保护，然后与氯化氢反应得到1-氯芴糖，1-氯芴糖再与硅烷化的5-氮杂胞嘧啶反应，然后脱保护基，精制后得到地西他滨。α∶β＝1∶0.9。CN102827224A以2-脱氧-D-核糖为原料，与甲醇反应得到甲苷，3，5-二羟基用9-芴甲氧羰基保护，然后与氯化氢反应得到1-氯芴糖，1-氯芴糖再与硅烷化的5-氮杂胞嘧啶反应，得到产物α、β异构体最高比例α∶β＝1∶1.31。可见。以现有技术制备的地西他滨在糖苷化反应过程中均无法避免其异构体的生成，地西他滨中往往含有α型异构体，其结构如式Ⅷ所示。为了尽量减少α型异构体的生成，研究人员做了大量研究并取得了一系列成果。在文献β-核苷立体选择性研究进展中介绍了单一构型的β-核苷的选择性合成方法，对如何抑制α型异构体的生成做了全面总结，包括化学法、酶法、化学-酶法。化学合成法中，通过在糖1，糖3，糖5位引入不同基团改变α和β构型的比例，例如，在糖1位引入硫苷键，使用NBS作为催化剂可以高效的获得β构型产物，又或在糖3位引入酰胺甲酸酯基也具有同样的效果。这些方法均有利于反应过程中β构型产物的生成，但操作复杂，成本高，大部分均还停留在小试研究阶段，不利于工业化大生产。通过改变糖3位和糖5位羟基保护基提高β构型比例已经被证明是有效的方法，例如，对氯苯甲酰氯、芴甲氧羰酰氯、对甲基苯甲酰氯等保护基都可以在一定程度上提高β构型产物的比例，这种方法具有操作简单、收率高的优势，如专利CN103739636A。大量研究表明糖苷化反应原理是首先在路易斯酸催化下，核苷上糖1位形成碳正离子，与硅烷化的5-氮杂胞嘧啶经历SN1历程形成糖苷键。专利技术人详细研究了糖苷化反应机理，发现糖3位羟基保护基是糖苷化产物构型比例产生变化的主要原因，这与现有研究结果吻合。保护基上带有富电子基有利于β构型的生成，专利技术人结合羟基保护的简易性，通过尝试改变糖3位羟基保护基，意外发现式Ⅴ所示中间体，在进行糖苷化反应时能够获得较高比例的β构型产物。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，本专利技术提供一种中间体化合物Ⅴ及利用中间体化合物合成地西他滨的新路线。通过本路线合成地西他滨可有效抑制糖苷化反应中α构型的生成，提高地西他滨的收率。本专利技术通过如下技术方案实现：一种地西他滨中间体化合物，结构式如下一种中间体化合物Ⅴ的制备方法，包括如下步骤：利用PvCl即新戊酰氯对化合物Ⅲ的伯羟基进行保护生成化合物Ⅳ，再与3-二甲氨基丙酰氯或其盐进行酰化反应生成化合物Ⅴ；反应路线如下：优选地，化合物Ⅲ合成化合物Ⅴ包括如下步骤：在有机溶剂B中，加入化合物Ⅲ、有机碱C、PvCl，控温反应，TLC检测至反应完全，生成伯羟基带有保护基的化合物Ⅳ，未经分离纯化，再加入3-二甲氨基丙酰氯盐酸盐，进行酰化反应，TLC检测至反应完全，处理即得化合物Ⅴ。优选地，所述化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ反应温度为-10℃～0℃，进一步优选-5℃。优选地，所述化合物Ⅲ与有机碱C摩尔比为1：3～5，进一步优选1：3。优选地，所述化合物Ⅲ与PvCl摩尔比为1：1～1.05，进一步优选1：1.02。优选地，可将所述PvCl溶入适量有机溶剂B中进行滴加；PvCl与有机溶剂B的质量体积比为1：8～10，g/ml。优选地，所述化合物Ⅳ生成的化合物Ⅴ酰化反应温度为-5℃～10℃，进一步优选0℃。优选地，所述化合物Ⅲ与3-二甲氨基丙酰氯或其盐酸盐摩尔比为1：1～1.2，进一步优选1：1.1。优选地，所述化合物Ⅲ与有机溶剂B质量体积比为1：4～8，g/mL，进一步优选1：7。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种地西他滨中间体化合物，如式Ⅴ所示，结构式如下：/n
【技术特征摘要】
1.一种地西他滨中间体化合物，如式Ⅴ所示，结构式如下：
2.一种权利要求1所述中间体化合物制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：利用PvCl即新戊酰氯对化合物Ⅲ的伯羟基进行保护生成化合物Ⅳ，再与3-二甲氨基丙酰氯或其盐进行酰化反应生成化合物Ⅴ；反应路线如下：
3.如权利要求2所述中间体化合物制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：在有机溶剂B中，加入化合物Ⅲ、有机碱C、加入PvCl，控温反应，生成伯羟基带有保护基的化合物Ⅳ，未分离纯化，再直接加入3-二甲氨基丙酰氯盐酸盐，酰化反应，处理即得化合物Ⅴ。
4.如权利要求2所述中间体化合物制备方法，其特征在于，化合物Ⅲ生成化合物Ⅳ反应温度为-10℃～0℃；优选-5℃。
5.如权利要求2所述中间体化合物制备方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，郑艺，白文钦，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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