一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法技术

本发明专利技术提供了一种的(R)‑(‑)‑N‑Boc‑3‑吡咯烷醇生产方法，采用不同的溶剂介质和萃取剂，大大提高萃取效率和粗产品纯度，获得了产品纯度在98%以上，产品总收率可达70%以上的(R)‑(‑)‑N‑Boc‑3‑吡咯烷醇工业化生产方法。同时，本发明专利技术所采用的原料易得，合成条件简单，产品得率高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法
本专利技术涉及医药化工、染料和农药化工领域，具体涉及一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法。
技术介绍
(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇广泛应用于医药和精细化学品领域，是很多有机化学产品的重要中间体，在医药上，主要用于合成替尼类药物、沙坦类药物等一系列抗菌、抗肿瘤药物的重要中间体。目前(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的合成工艺都不太成熟，主要以L-羟基脯氨酸为原料，经高温脱羧、萃取、保护等步骤合成。而目前该合成工艺步骤合成效率低，合成过程中有大量副产品焦油产生，产品难以提纯而导致最终收率很低，不适合工业化生产的要求。本专利技术提供了一种的(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇生产方法，采用不同的溶剂介质和萃取剂，大大提高萃取效率和粗产品纯度，获得了产品纯度在98%以上，产品总收率可达70%以上的(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇工业化生产方法。为了实现本专利技术的技术目的，本专利技术采用如下技术方案。一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，包括如下步骤：(a)将L-羟基脯氨酸和环己烯酮加入到有机溶剂一中，搅拌溶解后，升温至一定温度，保温反应2-20h，待检测反应完全后，降温待处理；(b)将步骤(a)中冷却后的溶液用一定量的萃取剂萃取，然后蒸干萃取剂，即得无色液体。(c)将步骤(b)中得到的无色液体、碱和Boc2O分别加入到有机溶剂二中，室温继续搅拌2-20h，检测完全后，先过滤所产生的固体，固体再用有机溶剂三洗涤2-3次，水相也用有机溶剂三洗涤2-3次。(d)将步骤(c)所得有机相蒸干，加入到有机溶剂四中，然后降温至一定温度，搅拌2~15h后即有大量的白色固体析出，过滤，再用冷的有机溶剂四洗涤固体，烘干后即得纯度98.0%以上(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇白色固体。优选的，所述步骤(a)中有机溶剂一为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜、聚乙二醇1000、乙二醇单丁醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单丙醚中的一种。更优选的，所述步骤(a)中有机溶剂一为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜、聚乙二醇1000、乙二醇单丁醚中的一种。优选的，所述步骤(a)中温度为100~250℃。更优选的，所述步骤(a)中温度为150~220℃。优选的，所述步骤(b)中萃取剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、饱和食盐水、饱和碳酸钠溶液或饱和硫酸钠溶液等中的一种。更优选的，所述步骤(b)中萃取剂为甲基叔丁基醚、饱和食盐水、饱和碳酸钠溶液或饱和硫酸钠溶液等中的一种。优选的，所述步骤(b)中碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、氨水、乙二胺、吡咯烷或N-甲基吗啉中的一种。优选的，所述步骤(c)中有机溶剂二为甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、乙二醇中一种；有机溶剂三为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲基叔丁基醚中的一种；所述有机溶剂二、有机溶剂三与L-羟基脯氨酸的质量比为2~10:2~10:1。优选的，所述步骤(d)中有机溶剂四为甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、环己烷或正庚烷中的一种。优选的，所述步骤(d)中所需的温度为-30~25℃。更优选的，所述步骤(d)中所需的温度为-20~5℃。本专利技术具有的有益效果是：本专利技术提供了一种的(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇生产方法，采用不同的溶剂介质和萃取剂，大大提高萃取效率和粗产品纯度，获得了产品纯度在98%以上，产品总收率可达70%以上的(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇工业化生产方法。同时，本专利技术所采用的原料易得，合成条件简单，产品得率高，适合工业化生产。具体实施方式为了更好的理解本专利技术，下面结合具体实施例对专利技术作详细的说明。实施例1一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，包括如下步骤：(a)将400KgL-羟基脯氨酸和15Kg环己烯酮加入到1500Kg环丁砜中，搅拌溶解后，升温至180℃，保温反应15h，待检测反应完全后，降温待处理；(b)将步骤(a)中冷却后的溶液用2000Kg的饱和碳酸钠溶液分批萃取，然后用2000Kg甲苯带水，过滤除去盐分，即得无色液体。(c)将步骤(b)中得到的无色液体、600Kg碳酸钠和700KgBoc2O分别加入到1000Kg甲醇中，室温继续搅拌12h，检测完全后，先过滤所产生的固体，固体再用300Kg乙酸乙酯洗涤2-3次，水相也用800Kg乙酸乙酯洗涤2-3次。(d)将步骤(c)所得有机相蒸干，加入到1200Kg石油醚中，然后降温至0℃，搅拌5h后即有大量的白色固体析出，过滤，再用冷的200Kg石油醚洗涤固体，烘干后即得纯度98.2%(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇白色固体373.9Kg，总收率71.2%。实施例2一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，包括如下步骤：(a)将400KgL-羟基脯氨酸和15Kg环己烯酮加入到1500KgN,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解后，升温至160℃，保温反应12h，待检测反应完全后，降温待处理；(b)将步骤(a)中冷却后的溶液用2000Kg的饱和食盐水分批萃取，然后用2000Kg甲苯带水，过滤除去盐分，即得无色液体。(c)将步骤(b)中得到的无色液体、700Kg碳酸钾和680KgBoc2O分别加入到1000Kg乙醇中，室温继续搅拌12h，检测完全后，先过滤所产生的固体，固体再用300Kg甲苯洗涤2-3次，水相也用800Kg甲苯洗涤2-3次。(d)将步骤(c)所得有机相蒸干，加入到1200Kg正己烷中，然后降温至-5℃，搅拌2h后即有大量的白色固体析出，过滤，再用冷的200Kg正己烷洗涤固体，烘干后即得纯度98.3%(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇白色固体370.2Kg，总收率70.5%。实施例3一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，包括如下步骤：(a)将400KgL-羟基脯氨酸和15Kg环己烯酮加入到1500Kg二甲亚砜中，搅拌溶解后，升温至170℃，保温反应12h，待检测反应完全后，降温待处理；(b)将步骤(a)中冷却后的溶液用2000Kg的饱和硫酸钠溶液分批萃取，然后用2000Kg甲苯带水，过滤除去盐分，即得无色液体。(c)将步骤(b)中得到的无色液体、800Kg碳酸氢钠和650KgBoc2O分别加入到1000Kg四氢呋喃中，室温继续搅拌12h，检测完全后，先过滤所产生的固体，固体再用400Kg二氯甲烷洗涤2-3次，水相也用1000Kg二氯甲烷洗涤2-3次。(d)将步骤(c)所得有机相蒸干，加入到1200Kg正庚烷中，然后降温至5℃，搅拌3h后即有大量的白色固体析出，过滤，再用冷的200Kg正庚烷洗涤固体，烘干后即得纯度98.5%(R)-(-)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，其特征在于包括如下步骤：/n(a) 将L-羟基脯氨酸和环己烯酮加入到有机溶剂一中，搅拌溶解后，升温至一定温度，保温反应2-20h，待检测反应完全后，降温待处理；/n(b) 将步骤(a)中冷却后的溶液用一定量的萃取剂萃取，然后蒸干萃取剂，即得无色液体；/n(c) 将步骤(b)中得到的无色液体、碱和Boc

【技术特征摘要】
1.一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，其特征在于包括如下步骤：
(a)将L-羟基脯氨酸和环己烯酮加入到有机溶剂一中，搅拌溶解后，升温至一定温度，保温反应2-20h，待检测反应完全后，降温待处理；
(b)将步骤(a)中冷却后的溶液用一定量的萃取剂萃取，然后蒸干萃取剂，即得无色液体；
(c)将步骤(b)中得到的无色液体、碱和Boc2O分别加入到有机溶剂二中，室温继续搅拌2-20h，检测完全后，先过滤所产生的固体，固体再用有机溶剂三洗涤2-3次，水相也用有机溶剂三洗涤2-3次；
(d)将步骤(c)所得有机相蒸干，加入到有机溶剂四中，然后降温至一定温度，搅拌2~15h后即有大量的白色固体析出，过滤，再用冷的有机溶剂四洗涤固体，烘干后即得纯度98.0%以上(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇白色固体。


2.根据权利要求1所述的一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，其特征在于：所述步骤(a)中有机溶剂一为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜、聚乙二醇1000、乙二醇单丁醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单丙醚中的一种。


3.根据权利要求1所述的一种(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇的生产方法，其特征在于：所述步骤(a)中温度为...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘玉梅，
申请(专利权)人：中山澳达特罗生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44