本发明专利技术提供了一种的(R)‑2‑甲基吡咯烷盐酸盐生产方法，采用硼氢化钠与不同溶剂下的还原方法，获得了产品纯度在98%以上，产品总收率可达70%以上的(R)‑2‑甲基吡咯烷盐酸盐工业化生产方法，同时也提供了一种合成手性(R)‑2‑甲基吡咯烷盐酸盐的方法。同时，本发明专利技术所采用的原料易得，合成条件简单，产品得率高，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
一种(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的生产方法
本专利技术涉及医药化工、染料和农药化工领域，具体涉及一种2-甲基吡咯烷盐酸盐的生产方法。
技术介绍
(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐广泛应用于医药、精细化学品和农药领域，是很多有机化学产品的重要中间体，其拆分后的异构体，在医药上，主要用于合成替尼类药物、沙坦类药物等一系列药物的重要中间体。目前(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的合成方法都不太成熟，主要以脯氨酸为原料，经酯化、氧化、还原等步骤合成。而目前该合成工艺步骤较长，多达8步，而且副产物较多，产品难以提纯而导致最终收率很低，不适合工业化生产的要求。本专利技术提供了一种的(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐生产方法，采用硼氢化钠与不同溶剂下的还原方法，获得了产品纯度在98%以上，产品总收率可达70%以上的(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐工业化生产方法，同时也提供了一种合成手性(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的方法。为了实现本专利技术的技术目的，本专利技术采用如下技术方案。一种(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的生产方法，包括如下步骤：(a)将吡咯烷-2-甲酸甲酯、碱加入到有机溶剂一中，搅拌溶解后，开始滴加碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)，滴加完全后，自然升温至室温反应2-5h，待检测反应完全后，然后加入一定量的盐酸调节pH值至5-6左右，然后离心得到白色固体；(b)将步骤(a)中得到的白色固体加入到有机溶剂二中，搅拌溶解后，然后控制温度下，分批加入硼氢化钠，加完后保温反应5-10h，待反应完全后，过滤，然后加入一定量的盐酸调节pH值至5-6左右，蒸干有机溶剂二，随后用有机溶剂三萃取，浓缩有机溶剂三，加入石油醚搅拌得类白色固体；(c)将步骤(b)中得到的类白色固体，有机碱分别加入到有机溶剂二中，搅解后，降温至一定温度后，开始滴加的甲烷磺酰氯，加完后，自然升温至室温继续搅拌2-3h，检测完全后，先蒸干有机溶剂二，然后加入一定量的石油醚和水，搅拌1-2h后有大量固体析出；(d)将步骤(c)所得固体，加入到有机溶剂四中，待全部溶解后，先分批加入硼氢化钠，随后加热至一定温度，保温反应1~12h后，检测反应完全后，降温，加入水，然后用甲苯萃取，蒸干甲苯得油状物；(e)将步骤(d)所得油状物加入到有机溶剂五中，降温至0℃左右，通入氯化氢并搅拌，有大量白色固体析出，继续通氯化氢30min，过滤，然后用有机溶剂五洗涤滤饼，干燥即得纯度为98.0%以上的目标产品2-甲基吡咯烷盐酸盐。优选的，所述步骤（a）中有机溶剂一为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种；更优选的，有机溶剂一为甲醇或乙醇；优选的，所述步骤（a）中碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等无机碱，有机溶剂一、无机碱与吡咯烷-2-甲酸甲酯的质量比为2~10:0.5~5:1。优选的，所述步骤（b）中有机溶剂二为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇或乙醇中的一种；优选的，所述步骤（b）中有机溶剂三为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲基叔丁基醚中一种，所述有机溶剂二、有机溶剂三、硼氢化钠与吡咯烷-2-甲酸甲酯的质量比为2~10:2~10:1~10:1。优选的，所述步骤（c）中有机碱为三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙胺、乙二胺、吡咯烷或N,N-二甲基乙胺中的一种，所述有机碱、甲烷磺酰氯、有机溶剂二与吡咯烷-2-甲酸甲酯的质量比为1~5:1~5:1~10:1。优选的，所述步骤（d）中有机溶剂四为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜、乙二醇二甲醚或聚乙二醇(800)的一种，所述有机溶剂四、硼氢化钠与吡咯烷-2-甲酸甲酯的质量比为1~10:0.5~5:1。更优选的，有机溶剂四为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜中的一种。优选的，所述步骤（d）中温度为60~200℃。更优选的，所选温度为100~160℃。优选的，所述步骤（e）中有机溶剂五为甲基叔丁基醚、石油醚、乙酸乙酯、甲苯或1,4-二氧六环中的一种。本专利技术具有的有益效果是：本专利技术提供了一种的(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐生产方法，采用硼氢化钠与不同溶剂下的还原方法，获得了产品纯度在98%以上，产品总收率可达70%以上的(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐工业化生产方法，同时也提供了一种合成手性2-甲基吡咯烷盐酸盐的方法。同时，本专利技术所采用的原料易得，合成条件简单，产品得率高，适合工业化生产。具体实施方式为了更好的理解本专利技术，下面结合具体实施例对专利技术作详细的说明。实施例1一种(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的生产方法，包括如下步骤：(a)将129Kg吡咯烷-(R)-2-甲酸甲酯、70Kg碳酸钾加入到500Kg乙醇中，搅拌溶解后，开始滴加230Kg碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)，滴加完全后，自然升温至室温反应3h，待检测反应完全后，然后加入一定量的1N盐酸调节pH值至5-6左右，然后离心得到白色固体，干燥后备用；(b)将步骤(a)中得到的白色固体加入到500Kg四氢呋喃中，搅拌溶解后，然后控制0℃下，分批加入45Kg硼氢化钠，加完后保温反应5h，待反应完全后，过滤，然后加入一定量的6N盐酸调节pH值至5-6左右，蒸干四氢呋喃，随后用500Kg甲苯萃取2-3次，浓缩甲苯后，加入600Kg石油醚搅拌得类白色固体；(c)将步骤(b)中得到的类白色固体、110Kg三乙胺分别加入到500Kg四氢呋喃中，搅解后，降温至-10℃后，开始滴加的125Kg甲烷磺酰氯，加完后，自然升温至室温继续搅拌2h，检测完全后，先蒸干四氢呋喃，然后加入500Kg石油醚和500Kg水，搅拌1-2h后有大量固体析出；(d)将步骤(c)所得固体，加入到500KgN,N-二甲基甲酰胺中，待全部溶解后，先分批加入45Kg硼氢化钠，随后加热至150℃，保温反应6h后，检测反应完全后，降温，过滤，滤液中加入1000Kg水，然后用500Kg甲苯萃取2-3次，蒸干甲苯得油状物；(e)将步骤(d)所得油状物加入到500Kg乙酸乙酯中，降温至0℃左右，通入45Kg氯化氢并搅拌，有大量白色固体析出，继续通氯化氢30min，过滤，然后用100Kg乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥即得纯度为98.2%以上，目标产品为2-甲基吡咯烷盐酸盐85.1Kg，总收率为70.3%。实施例2一种(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的生产方法，包括如下步骤：(a)将150Kg吡咯烷-(R)-2-甲酸甲酯、85Kg碳酸钾加入到600Kg甲醇中，搅拌溶解后，开始滴加252Kg碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)，滴加完全后，自然升温至室温反应3h，待检测反应完全后，然后加入一定量的1N盐酸调节pH值至5-6左右，然后离心得到白色固体，干燥后备用；(b)将步骤(a)中得到的白色固体加入到500Kg2-甲基四氢呋喃中，搅拌溶解后，然后控制0℃下，分批加入58Kg硼氢化钠，加完后保温反应5h，待反应完全后，过滤，然后加入一定量的6N盐酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的生产方法，其特征在于包括如下步骤：/n(a) 将吡咯烷-2-甲酸甲酯、碱加入到有机溶剂一中，搅拌溶解后，开始滴加碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)，滴加完全后，自然升温至室温反应2-5h，待检测反应完全后，然后加入一定量的盐酸调节pH值至5-6左右，然后离心得到白色固体；/n(b) 将步骤(a)中得到的白色固体加入到有机溶剂二中，搅拌溶解后，然后控制温度下，分批加入硼氢化钠，加完后保温反应5-10h，待反应完全后，过滤，然后加入一定量的盐酸调节pH值至5-6左右，蒸干有机溶剂二，随后用有机溶剂三萃取，浓缩有机溶剂三，加入石油醚搅拌得类白色固体；/n(c) 将步骤(b)中得到的类白色固体，有机碱分别加入到有机溶剂二中，搅解后，降温至一定温度后，开始滴加的甲烷磺酰氯，加完后，自然升温至室温继续搅拌2-3h，检测完全后，先蒸干有机溶剂二，然后加入一定量的石油醚和水，搅拌1-2h后有大量固体析出；/n(d) 将步骤(c) 所得固体，加入到有机溶剂四中，待全部溶解后，先分批加入硼氢化钠，随后加热至一定温度， 保温反应1~12h后，检测反应完全后，降温，加入水，然后用甲苯萃取，蒸干甲苯得油状物；/n(e) 将步骤(d) 所得油状物加入到有机溶剂五中，降温至0℃左右，通入氯化氢并搅拌，有大量白色固体析出，继续通氯化氢30min，过滤，然后用有机溶剂五洗涤滤饼，干燥即得纯度为98.0%以上的目标产品2-甲基吡咯烷盐酸盐。/n...
【技术特征摘要】
1.一种(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的生产方法，其特征在于包括如下步骤：
(a)将吡咯烷-2-甲酸甲酯、碱加入到有机溶剂一中，搅拌溶解后，开始滴加碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)，滴加完全后，自然升温至室温反应2-5h，待检测反应完全后，然后加入一定量的盐酸调节pH值至5-6左右，然后离心得到白色固体；
(b)将步骤(a)中得到的白色固体加入到有机溶剂二中，搅拌溶解后，然后控制温度下，分批加入硼氢化钠，加完后保温反应5-10h，待反应完全后，过滤，然后加入一定量的盐酸调节pH值至5-6左右，蒸干有机溶剂二，随后用有机溶剂三萃取，浓缩有机溶剂三，加入石油醚搅拌得类白色固体；
(c)将步骤(b)中得到的类白色固体，有机碱分别加入到有机溶剂二中，搅解后，降温至一定温度后，开始滴加的甲烷磺酰氯，加完后，自然升温至室温继续搅拌2-3h，检测完全后，先蒸干有机溶剂二，然后加入一定量的石油醚和水，搅拌1-2h后有大量固体析出；
(d)将步骤(c)所得固体，加入到有机溶剂四中，待全部溶解后，先分批加入硼氢化钠，随后加热至一定温度，保温反应1~12h后，检测反应完全后，降温，加入水，然后用甲苯萃取，蒸干甲苯得油状物；
(e)将步骤(d)所得油状物加入到有机溶剂五中，降温至0℃左右，通入氯化氢并搅拌，有大量白色固体析出，继续通氯化氢30min，过滤，然后用有机溶剂五洗涤滤饼，干燥即得纯度为98.0%以上的目标产品2-甲基吡咯烷盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的生产方法，其特征在于：所述步骤（a）中有机溶剂一为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐的生产方法，其特征在于：所述步骤（a）中碱...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘玉梅，
申请(专利权)人：中山澳达特罗生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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