一种有机亚硝酸根供体及其制备方法与医药用途技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及含有1‑硝甲基‑2‑苯基乙烯骨架的有机亚硝酸根

【技术实现步骤摘要】
一种有机亚硝酸根供体及其制备方法与医药用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种含1-硝甲基-2-苯基乙烯骨架的有机亚硝酸根供体化合物(通式I或II)及其制备方法，以及含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备预防或治疗脑缺血、心肌缺血及肺动脉高压药物中的应用。
技术介绍
近10多年来的研究表明，亚硝酸钠(NaNO2)对一些心脑血管疾病，特别是缺血性疾病，具有很好的治疗保护作用(Nature,2008,453(7199):1194-1195)。脑缺血大鼠在缺血再灌注时静脉注射亚硝酸钠可降低其梗塞体积，增加局部血流，改善神经功能(Stroke,2006,37(11):2744-2750)。大鼠在颈动脉闭塞前1小时或脑缺血后5秒腹腔注射亚硝酸钠，具有显著的神经保护作用，且可降低死亡率(BullExpBiolMed,2015,159(2):217-220)。临床研究表明，静脉滴注低剂量的亚硝酸钠对急性缺血性脑卒中病人确实有效且耐受性良好，副作用仅为一过性的血压下降和高铁血红蛋白水平微量上升(5％)，停药后即可消失(PLoSOne,2011,6(1):e14504)。心肌缺血是心梗的主要诱发因素之一，亚硝酸钠抗心肌缺血效果显著。心肌缺血小鼠口服亚硝酸钠可减少心肌梗塞体积约48％(ProcNatlAcadSciUSA,2007,104(48):19144-19149)。对心肌缺血小鼠心室注射亚硝酸钠，可降低梗塞体积的67％(JClinInvest,2005,115(5):1232-1240)。小鼠心肌缺血前24h或再灌注前立即腹腔注射亚硝酸钠，可分别减小心肌梗塞体积52.7％和66％(JExpMed,2007,204(9):2089-2102)。对心肌缺血病人静脉滴注低剂量的亚硝酸钠，可以减轻患者心肌缺血/再灌注损伤，但对正常组织没有影响(JAmCollCardiol,2013,61(25):2534-2541)。除心、脑缺血性疾病外，亚硝酸钠还可用于治疗肝、肾及肢体的缺血/再灌注损伤。亚硝酸钠抑制肝脏缺血小鼠的细胞坏死和凋亡，显示了很强的肝保护作用(JClinInvest,2005,115(5):1232-1240)。在小鼠肾缺血模型，亚硝酸钠通过舒张血管，也发挥了良好的保护作用(FreeRadicBiolMed,2015,84:154-160)。在小鼠后肢静脉缺血模型，亚硝酸钠可时间依赖性地刺激内皮细胞生长，提高缺血区血管密度，增加血流量(ProcNatlAcadSciUSA,2008,105(21):7540-7545)。此外，患外周动脉缺血(PAD)的病人口服亚硝酸钠能显著改善其血管功能且表现出良好的耐受性(VascMed,2014,19(1):9-17)。此外，研究表明，雾化吸入亚硝酸钠可有效预防或逆转实验动物的肺动脉高压(PAH)(Circulation,2007,116:1821-1831)。目前，亚硝酸钠吸入式给药治疗PAH已在美国完成II期临床试验(ClinicalTrials.govIdentifier:NCT01431313)。亚硝酸钠的作用机制研究发现，NO清除剂carboxy-PTIO(简写为PTIO)可抑制亚硝酸钠的抗缺血/再灌注保护活性，提示亚硝酸钠的治疗效果具有NO依赖性(Stroke,2006,37(11):2744-2750)。临床试验时也发现，静脉滴注亚硝酸钠后血浆中S-亚硝基硫醇量显著增加，提示亚硝酸钠被还原成NO后，再与硫醇作用生成亚硝基硫醇(PLoSOne,2011,6(1):e14504)。亚硝酸钠还原成NO的机理研究表明，在缺血导致的低氧、低pH环境，可被脱氧血红蛋白(deoxy-Hb)、黄嘌呤氧化还原酶(XOR)以及内皮型一氧化氮合酶(eNOS)等还原为NO，产生血管舒张、血流增加，清除自由基、抗氧化，促进缺血部位的血管新生等多种治疗作用；在正常的含氧组织中，被氧化为无害的排出体外(NatMed,2003,9(12):1498-1505；CircRes,2008,103(9):957-964)。因此，NO2–被视为缺血、缺氧组织中NO的前药。虽然亚硝酸钠治疗多种动物缺血性疾病已显示出很好的效果，但它进入人体循环后可被快速代谢，半衰期仅为25-30分钟(Circulation,2007,116(16):1821-1831)。此外，大剂量亚硝酸钠给药，并未产生缺血保护作用。究其原因，可能是高浓度的亚硝酸钠在短时间内产生大量的NO，与超氧阴离子自由基反应，生成氧化能力更强的过氧亚硝酸盐(ONOO-)，导致蛋白硝化和DNA损伤等毒副作用。再者，若频繁给予亚硝酸钠，有可能造成过多Na+摄入，对心血管产生不良影响。故此，研究和发现有机小分子供体化合物，使其持续释放少量不仅具有重要的理论意义，而且具有潜在的临床应用价值。迄今为止，仅有一篇文献提及2-硝甲基环己烯酮(RD，下同)可在亲核试剂进攻下迅速释放但未报道其具有任何生物活性(JAmChemSoc,2006,128(50):16332-16337)。
技术实现思路
专利技术目的：基于上述背景，本专利技术提供了含有1-硝甲基-2-苯基乙烯骨架的有机供体化合物(通式I和通式II所示的结构)，并提供了上述化合物的制备方法，以及含这些化合物的药用组合物、其药学上可接受的盐，及其医药用途。技术方案：本专利技术公开的化合物是通式Ⅰ或II所示的含有1-硝甲基-2苯基乙烯骨架的有机供体型化合物，及其药学上可接受的盐：其中：X代表羰基(CO)、亚砜基(SO)、砜基(SO2)或硫(S)；Y代表羧基、氰基、硝基、烷烃取代的磺酰基或磷酰基；A环和B环分别独立地代表无取代、单或双取代的苯环或芳杂环；R1、R2代表氢、烷基、羟基、氨(胺)基、甲氧基、卤原子、三氟甲基、氰基、硝基或羧基，作为A环或B环上的邻-、间-或对-单取代基或同一环上不同位置的双取代基之一。本专利技术所述的有机供体化合物通式I与II，其中：X优选羰基(CO)、砜基(SO2)；Y优选氰基、硝基；A、B环优选苯环；R1优选氢、甲基、羟基、甲氧基、溴；R2优选氢、溴、三氟甲基、硝基。本专利技术的部分优选化合物为：Ⅰ1：(E)-2-硝甲基-1,3-二苯基-2-烯-1-酮；Ⅰ2：(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-硝甲基-1-苯基丙-2-烯-1-酮；Ⅰ3：(E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-硝甲基-1-苯基丙-2-烯-1-酮；Ⅰ4：(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-硝甲基-1-苯基丙-2-烯-1-酮；Ⅰ5：(E)-2-硝甲基-1-苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；Ⅰ6：(E)-2-硝甲基-3-(3-硝基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮；Ⅰ7：(E)-1-(4-甲氧基苯基)-2-硝甲基-3-苯基丙-2-烯-1-酮；；Ⅰ8：(E)-1-(3-甲氧基苯基)-2-硝甲基-3-苯基丙-2-烯-1-酮；Ⅰ9：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有1-硝甲基-2-苯基乙烯骨架的有机亚硝酸根供体，其特征在于，所述供体为通式I或II所示结构的化合物，及其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种含有1-硝甲基-2-苯基乙烯骨架的有机亚硝酸根供体，其特征在于，所述供体为通式I或II所示结构的化合物，及其药学上可接受的盐：



其中：
X代表羰基、亚砜基、砜基或硫；
Y代表羧基、氰基、硝基、烷烃取代的磺酰基或磷酰基；
A环和B环分别独立地代表无取代、单或双取代的苯环或芳杂环；
R1、R2代表氢、烷基、羟基、氨(胺)基、甲氧基、卤原子、三氟甲基、氰基、硝基或羧基，作为A环或B环上的邻-、间-或对-单取代基或同一环上不同位置的双取代基之一。


2.根据权利要求1所述的含有1-硝甲基-2-苯基乙烯骨架的有机亚硝酸根供体，其特征在于，式I中，X为羰基或砜基；A、B环为苯环；R1选自氢、甲基、羟基、甲氧基或溴；R2选自氢、溴、三氟甲基或硝基。


3.根据权利要求1所述的含有1-硝甲基-2-苯基乙烯骨架的有机亚硝酸根供体，其特征在于，式II中，R1选自氢、甲基、羟基、甲氧基或溴；A环为苯环；Y为氰基或硝基。


4.根据权利要求1所述的含有1-硝甲基-2-苯基乙烯骨架的有机亚硝酸根供体，其特征在于，所述供体选自下列化合物I1-I20，II1，II2：
Ⅰ1：(E)-2-硝甲基-1,3-二苯基-2-烯-1-酮；
Ⅰ2：(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-硝甲基-1-苯基丙-2-烯-1-酮；
Ⅰ3：(E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-硝甲基-1-苯基丙-2-烯-1-酮；
Ⅰ4：(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-硝甲基-1-苯基丙-2-烯-1-酮；
Ⅰ5：(E)-2-硝甲基-1-苯基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；
Ⅰ6：(E)-2-硝甲基-3-(3-硝基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮；
Ⅰ7：(E)-1-(4-甲氧基苯基)-2-硝甲基-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
Ⅰ8：(E)-1-(3-甲氧基苯基)-2-硝甲基-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
Ⅰ9：(E)-1-(2-甲氧基苯基)-2-硝甲基-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
Ⅰ10：(E)-1-(4-溴苯基)-2-硝甲基-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
Ⅰ11：(E)-2-硝甲基-3-苯基-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；
Ⅰ12：(E)-2-硝甲基-1,3-二苯基乙烯基砜；
Ⅰ13：(E)-2-硝甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：张奕华，黄张建，吴建兵，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32