抗MS4A6A抗体及其使用方法技术

本公开总体涉及包含特异性结合MS4A6A多肽的抗体的组合物，所述抗体是例如单克隆抗体、抗体片段等，所述MS4A6A多肽是例如哺乳动物MS4A6A或人类MS4A6A，以及涉及此类组合物在预防、降低风险或治疗有需要的个体中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗MS4A6A抗体及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年1月31日提交的美国临时申请号62/624,578和2018年3月22日提交的美国临时申请号62/646,846的权益，每个专利申请据此以引用的方式整体并入。
本公开涉及抗MS4A6A抗体和此类抗体的治疗用途。
技术介绍
跨膜4结构域亚家族A(MS4A)基因簇存在于染色体11q12上，并且包含十八个基因。MS4A基因家族编码通常具有四次跨膜拓扑结构的膜蛋白(Ishibashi等人,2001,Gene,265:87-93；Liang和Tedder,2001,Genomics,72:119-127；Efthymiou和Goate,2017,MolecularNeurodegeneration,12:43)。跨膜结构域通过一个胞内环和两个胞外环相互连接，并且N-末端和C-末端均位于胞质溶胶中。大多数MS4A蛋白与MS4A1(CD20)共有氨基酸序列同源性(20-30％相似性)，并且在前三个跨膜结构域中存在最高程度的序列同一性。在不同的MS4A蛋白中，这些跨膜区域内的高度保守基序表明跨膜结构域在MS4A蛋白功能中具有重要的一般作用。MS4A蛋白之间变化最大的区域出现在它们的N-末端和C-末端胞质结构域和推定的第二胞外环内(Ishibashi等人,2001,Gene,265:87-93)，这表明这些区域赋予了独特的功能性质。虽然存在这种多样性，但是MS4A结构域具有一些共有的元件。例如，在MS4A蛋白(除MS4A8B和MS4A12之外)中保守的一个显著特征是在可以形成二硫键的推定的第二细胞外环中的两个半胱氨酸残基的保守性。MS4A蛋白的N-末端和C-末端结构域也富含脯氨酸残基，但是它的功能意义尚需阐明(Hulett等人,2001,Genomics,72:119-127)。然而，富含脯氨酸的区域通常参与各种细胞过程，诸如细胞骨架重排、转录的起始、信号传导级联以及与作为衔接子系统的一部分的SH3结构域的缔合，从而有利于蛋白质-蛋白质相互作用(Kay等人,2000,FASEBJ,14:231-241)。MS4A蛋白家族在功能上相对不明确，但有一些重要的例外：MS4A1(CD20)排他性地在B淋巴细胞中表达，在该处蛋白质通过B细胞抗原受体和钙内流而在信号传导中发挥功能。CD20是免疫治疗抗体的靶标，所述免疫治疗抗体可用于剔除慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、自身免疫疾病中和实体器官移植中的致病性B细胞。MS4A2(FcεRβ)是肥大细胞上的高亲和力IgE受体(FcγRI)和低亲和力IgG受体(FcγRIII)的信号传导亚基，在超敏性和变应性反应中具有关键作用。MS4A2是一种ITAM结构域蛋白，可通过4种蛋白质的高亲和力IgE受体复合物来放大信号。MS4A3(Htm4)在淋巴和骨髓细胞的胞内膜上表达，并且在细胞周期调控充当衔接蛋白。虽然大多数MS4A家族成员尚未表征，但是报道表明MS4A蛋白可作为多种外源性和内源性配体(包括脂肪酸、肽和硫酸化类固醇)的化学传感器和化学感受器，并且涉及介导钙内流、调节内吞、运输，并且可以作为信号转导复合物的衔接子(Cruse等人,2015,MolBiolCell,26:1711-1727；Greer等人,2016,Cell,165:1734-1748；EonKuek等人,2016,Cell,165:1734-1748；Koslowski等人,2008,CancerRes,68:3458-3466；Bubien等人,1993；JCellBiol,121:1121-1132)。某些MS4A基因在遗传上与多种病症和疾病(尤其是神经退行性疾病)相关。例如，全基因组显著性关联分析已将定位于染色体11q12上的MS4A基因簇鉴定为最显著的阿尔茨海默氏病基因座之一。鉴定出的一种特别关注的基因是MS4A6A(Lambert等人,2013,NatGenet,45:1452-1458；Hollingworth等人,2011,NatGenet,43:429-435；Naj等人,2011,NatGenet,43:436-441)。MS4A6A基因座内的各种SNP和相关的等位基因可以有助于与疾病风险相关的MS4A6A蛋白的差异表达(例如，降低的表达或活性)(Ma等人,2015,MolNeurbiol,51:1240-1248；Lacher等人,2018,RedoxBiology,14:686-693)。因此，需要靶向MS4A6A的疗法，包括特异性结合至MS4A6A的抗体，和/或能够诸如通过增加MS4A6A蛋白水平或活性来调节(例如，活化或增加)MS4A6A的活性，以治疗与MS4A6A活性相关的各种疾病、病症和病状的疗法。本文引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，据此以引用的方式整体并入。
技术实现思路
本公开总体涉及抗MS4A6A抗体和使用此类抗体的方法。本文提供的方法可用于预防神经退行性疾病、病症或病状，降低神经退行性疾病、病症或病状的风险或者治疗患有神经退行性疾病、病症或病状的个体。在一些实施方案中，本公开提供了一种预防神经退行性疾病、病症或病状，降低神经退行性疾病、病症或病状的风险或者治疗患有神经退行性疾病、病症或病状的个体的方法，所述疾病神经退行性疾病、病症或病状选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默氏病、迟发性阿尔茨海默氏病、痴呆和认知缺损，所述方法包括将治疗有效量的抗MS4A6A抗体施用于有需要的个体。在一些实施方案中，本公开提供了一种用于预防MS4A6A的表达或活性降低相关的疾病、病症或病状，降低这些疾病、病症或病状的风险或者治疗患有这些疾病、病症或病状的个体的方法，所述方法包括将治疗有效量的抗MS4A6A抗体施用于有需要的个体。在一些实施方案中，本公开提供了一种预防由MS4A6A的活性或表达降低引起的或与之相关的疾病、病症、病状或损伤，降低这些疾病、病症、病状或损伤的风险或者治疗患有这些疾病、病症、病状或损伤的个体的方法，所述方法包括将治疗有效量的抗MS4A6A抗体施用于有需要的个体。在一些实施方案中，本公开提供了一种预防由MS4A6A的功能丧失引起的或与之相关的疾病、病症、病状或损伤，降低这些疾病、病症、病状或损伤的风险或者治疗患有这些疾病、病症、病状或损伤的个体的方法，所述方法包括将治疗有效量的抗MS4A6A抗体施用于有需要的个体。在一些实施方案中，本公开提供了一种预防具有与阿尔茨海默氏病风险或易感性相关的至少一个遗传等位基因的个体中的神经退行性疾病、病症、病状或损伤，降低这些疾病、病症、病状或损伤的风险或者治疗这些疾病、病症、病状或损伤的方法，所述方法包括将治疗有效量的抗MS4A6A抗体施用于有需要的个体。在一些实施方案中，与阿尔茨海默氏病风险或易感性相关的遗传等位基因选自由以下各项组成的组：rs583791(C)等位基因、rs7232(T)等位基因和rs610932(G)等位基因。在可以与前述实施方案中的任一者组合的某些实施方案中，本公开的抗MS4A6A抗体结合不连续的MS4A6A表本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结合至人类MS4A6A的分离的抗体，其中所述抗体提高MS4A6A的细胞表面水平或提高MS4A6A的胞内水平。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180131 US 62/624,578;20180322 US 62/646,8461.一种结合至人类MS4A6A的分离的抗体，其中所述抗体提高MS4A6A的细胞表面水平或提高MS4A6A的胞内水平。


2.一种结合至人类MS4A6A的分离的抗体，其中所述抗体增加或增强一种或多种MS4A6A活性。


3.一种分离的抗MS4A6A抗体，其中所述抗MS4A6A抗体包含选自由以下各项组成的组的抗体的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR：6A-1、6A-2、6A-3、6A-4、6A-5、6A-6、6A-7、6A-8、6A-9、6A-10、6A-11、6A-12、6A-13、6A-14、6A-15、6A-16、6A-17、6A-18、6A-20、6A-21、6A-22、6A-23。


4.一种结合至人类MS4A6A的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
HVR-H1，其包含选自由SEQIDNO:4-16组成的组的氨基酸序列；
HVR-H2，其包含选自由SEQIDNO:17-31组成的组的氨基酸序列；以及
HVR-H3，其包含选自由SEQIDNO:32-45组成的组的氨基酸序列；并且
所述轻链可变区包含：
HVR-L1，其包含选自由SEQIDNO:46-60组成的组的氨基酸序列；
HVR-L2，其包含选自由SEQIDNO:61-76组成的组的氨基酸序列；以及
HVR-L3，其包含选自由SEQIDNO:77-90组成的组的氨基酸序列。


5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中所述重链可变区包含选自由SEQIDNO:91-108组成的组的氨基酸序列。


6.如权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述轻链可变区包含选自由SEQIDNO:109-126组成的组的氨基酸序列。


7.一种结合至人类MS4A6A的分离的抗体，其中所述抗体与如权利要求1-6中任一项所述的抗体中的一者或多者竞争与人类MS4A6A的结合。


8.一种结合至人类MS4A6A的分离的抗体，其中所述抗体结合与如权利要求1-6中任一项所述的抗体基本上相同或重叠的MS4A6A表位。


9.如权利要求1-8中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少或抑制MS4A6A与至少一种MS4A6A配体或结合配偶体的相互作用或结合。


10.如权利要求1-8中任一项所述的抗体，其中所述抗体增加或增强MS4A6A与至少一种MS4A6A配体或结合配偶体的相互作用或结合。


11.如权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少认知和行为功能的下降并且改善认知和行为功能。


12.如权利要求1-11中任一项所述的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。


13.如权利要求1-12中任一项所述的抗体，其中所述抗体属于IgG类、IgM类或IgA类。


14.如权利要求12所述的抗体，其中所述抗体属于IgG类，并且具有IgG1、IgG2或IgG4同种型。


15.如权利要求1-14中任一项所述的抗体，其中所述抗体是抗体片段。


16.如权利要求15所述的抗体，其中所述片段是Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv或scFv片段。


17.如权利要求1-16中任一项所述的抗体，其中所述抗体还包含：
(a)有利于跨血脑屏障运输的抗原；
(b)有利于跨血脑屏障运输的抗原，所述抗原选自由以下各项组成的组：运铁蛋白受体(TR)、胰岛素受体(HIR)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、低密度脂蛋白受体相关蛋白1和2(LPR-1和2)、白喉毒素受体、CRM197、美洲驼单结构域抗体、TMEM30(A)、蛋白质转导结构域、TAT、Syn-B、穿膜肽、...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·空，H·莱茵，T·施瓦伯，A·易，A·罗森斯奥，
申请(专利权)人：艾莱克特有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US