钙蛋白酶调节剂及其治疗用途制造技术

技术编号：27010875 阅读：29 留言：0更新日期：2021-01-08 17:20

小分子钙蛋白酶调节剂化合物，包括其药学上可接受的盐，可包含在药物组合物中。通过使化合物与位于受试者体内的CAPN1、CAPN2和/或CAPN9酶接触，该化合物可用于抑制钙蛋白酶或与钙蛋白酶抑素的竞争性结合。也可以将化合物和组合物施用于受试者以治疗纤维化疾病或纤维化疾病的继发性疾病状态或病况。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】钙蛋白酶调节剂及其治疗用途
本专利技术涉及化学和医学领域。更具体地，本专利技术涉及作为小分子钙蛋白酶调节剂的非大环α-酮酰胺化合物、组合物、其制备方法及其作为治疗剂的用途。
技术介绍
在发达国家，纤维化疾病估计占死亡人数的45％，但这些疾病的治疗方法的开发仍处于初期阶段。目前针对纤维化疾病，例如特发性肺纤维化、肾纤维化、系统性硬化和肝硬化的治疗物数量很少，并且仅缓解纤维化的一些症状，但却不能治疗根本原因。尽管目前对引起这些病况的不同病因学理解有限，但在纤维化疾病中受影响的器官的表型具有相似性，这强烈支持存在共同的致病途径。目前，人们认识到纤维化疾病的主要驱动因素是高转化生长因子-β(TGFβ)信号传导途径，其可以促进正常功能细胞向纤维化促进细胞的转化。这些转化后的细胞被称为“肌成纤维细胞”，它们可以分泌大量的细胞外基质蛋白和基质降解酶，导致瘢痕组织的形成和最终的器官衰竭。该细胞过程是转化性的并且被称为“肌成纤维细胞分化”(其包括上皮-间质转化(EpMT)及其变形，如内皮-间质转化(EnMT)和成纤维细胞-肌成纤维细胞转化(FMT))。该过程是治疗纤维化疾病的主要靶标。还显示肌成纤维细胞分化发生在长期暴露于高TGFβ的癌细胞内，导致静止的上皮细胞变得有活动性、侵袭性和转移性。因此，在癌症的背景下，已经证明该信号传导与耐药性的获得、免疫系统逃避和干细胞特性的发展相关联。尽管肌成纤维细胞分化抑制药物有巨大的潜力并且为开发有效治疗进行了众多尝试，但迄今为止收集的数据尚未转化为实际治疗。这部分是由于缺乏理想的靶...

【技术保护点】
1.一种化合物，其具有式I的结构：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180328 US 62/649,4511.一种化合物，其具有式I的结构：

或其药学上可接受的盐，其中：
A1选自由以下组成的组：任选取代的5-10元杂环基；
任选取代的5元、8元或9元杂芳基；和任选取代的C3-10碳环基；
A2选自由以下组成的组：任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-10碳环基、-CR2-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-O-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-NR-、-CH＝CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-和单键；
A4选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-4烷基、-(CR2)n-S-(CR2)n-、-(CR2)n-S(＝O)-(CR2)n-、-(CR2)n-SO2-(CR2)n-、-(CR2)n-O-(CR2)n-、-(CR2)n-C(＝S)-(CR2)n-、-(CR2)n-C(＝O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NR-(CR2)n-、-(CR2)n-CH＝CH-(CR2)n-、-(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-、-(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-和单键；
当A2和A4为单键时，A3直接与A8连接；
A3选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基和任选取代的C3-10碳环基，或者如果A2选自任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的C3-10碳环基，那么A3选自由以下组成的组：氢、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、-C≡CH和任选取代的2元至5元聚乙二醇；
A5选自由以下组成的组：任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-8烷基、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-O-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-NR-、-CH＝CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-和单键；
A6选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的-O-C1-6烷基、任选取代的-OC2-6烯基、-OSO2CF3和任意天然或非天然氨基酸侧链；
A7选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-8烷基、-S-、S(＝O)-、-SO2-、-O-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-NR-、-CH＝CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-和单键；
当A5和A7为单键时，A6直接与R6所连接的碳连接；
A8是A1的环成员，并且选自由C和N组成的组；
R独立地选自–H、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-8烷氧基烷基、任选取代的2至5元聚乙二醇、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳基(C1-C6)烷基和任选取代的5-10元杂芳基；
R2独立地选自–H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-8烷氧基烷基、任选取代的2至5元聚乙二醇、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的C6-10芳基(C1-C6)烷基；
R6独立地选自–H和任选取代的C1-4烷基；并且
每个n独立地选择为0至3的整数。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中当A1是任选取代的5-10元杂环基时，所述5-10元杂环基不被氧基取代。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A1选自由以下组成的组：任选取代的6-10元杂环基；任选取代的5元、8元或9元杂芳基；和任选取代的C3-10碳环基；
A2选自由以下组成的组：任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-10碳环基、-CR2-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-O-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-NR-、-CH＝CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-和单键；
A4选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-4烷基、-S-、S(＝O)-、-SO2-、-O-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-NR-、-CH＝CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-和单键；
A3选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基和任选取代的C3-10碳环基；
A6选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的–O-C1-6烷基、任选取代的–O-C2-6烯基和任意天然或非天然氨基酸侧链；
R独立地选自–H、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-8烷氧基烷基、任选取代的2至5元聚乙二醇、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳基(C1-C6)烷基和任选取代的5-10元杂芳基；并且
R2独立地选自–H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-8烷氧基烷基、任选取代的2至5元聚乙二醇、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的C6-10芳基(C1-C6)烷基。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中当A1是任选取代的6-10元杂环基时，所述6-10元杂环基不被氧基取代。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其具有式I-a的结构：

或其药学上可接受的盐，其中：
A、B和D各自独立地选自由以下组成的组：C(R4)和N；并且
每个R4独立地选自由以下组成的组：–H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中A、B和D独立地选自由以下组成的组：CH和N。

7.根据权利要求5所述的化合物，其中，A是N，B是CH，并且D是CH。

8.根据权利要求5所述的化合物，其中，A是CH，B是N，并且D是CH。

9.根据权利要求5所述的化合物，其中，A是N，B是N，并且D是N。

10.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其具有式I-b的结构：

或其药学上可接受的盐，其中：
A、B和D各自独立地选自由以下组成的组：C(R4)和N；并且
每个R4独立地选自由以下组成的组：–H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中A、B和D独立地选自由以下组成的组：CH和N。

12.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其具有式I-c的结构：

或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自由以下组成的组：NR5、O、S和SO2；
X和Z各自独立地选自由以下组成的组：C(R4)和N；
每个R4独立地选自由以下组成的组：–H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基；并且
R5选自由以下组成的组：–H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中Z是N，Y是NR5，并且X是CH。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中R5选自由以下组成的组：–H、C1-4烷基、C1-C4卤代烷基和环丙基。

15.根据权利要求12所述的化合物，其中Z是N，Y是O，并且X是C(R4)。

16.根据权利要求12所述的化合物，其中Z是N，Y是S，并且X是C(R4)。

17.根据权利要求12所述的化合物，其中Z是C(R4)，Y是S，并且X是C(R4)。

18.根据权利要求12所述的化合物，其中Z是C(R4)，Y是O，并且X是C(R4)。

19.根据权利要求12所述的化合物，其中Z是C(R4)，Y是S，并且X是N。

20.根据权利要求12所述的化合物，其中Z是C(R4)，Y是O，并且X是N。

21.根据权利要求12所述的化合物，其中Z是N，Y是S，并且X是N。

22.根据权利要求12所述的化合物，其中Z是N，Y是O，并且X是N。

23.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其具有式I-d的结构：

或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自由以下组成的组：NR5、O、S和SO2；
X和Z各自独立地选自由以下组成的组：C(R4)和N；
每个R4独立地选自由以下组成的组：–H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基；并且
R5选自由以下组成的组：–H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)。

24.根据权利要求23所述的化合物，其中X和Z独立地选自由以下组成的组：CH和N。

25.根据权利要求23所述的化合物，其中Y是NR5，Z是N，并且X是CH。

26.根据权利要求23所述的化合物，其中Z是C(R4)，Y是O，并且X是N。

27.根据权利要求23所述的化合物，其中Z是C(R4)，Y是S，并且X是N。

28.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其具有式I-e的结构：

或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自由以下组成的组：NR5、O、S和SO2；
X和Z各自独立地选自由以下组成的组：C(R4)和N；
每个R4独立地选自由以下组成的组：–H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基；并且
R5选自由以下组成的组：–H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)。

29.根据权利要求28所述的化合物，其中X和Z独立地选自由以下组成的组：CH和N。

30.根据权利要求28所述的化合物，其中X是CH，Z是N，并且Y是NR5。

31.根据权利要求28所述的化合物，其中X是N，Z是C(R4)，并且Y是O。

32.根据权利要求31所述的化合物，其中R4选自–H和C1-4烷基。

33.根据权利要求28所述的化合物，其中X是N，Z是C(R4)，并且Y是S。

34.根据权利要求28所述的化合物，其中X是N，Z是N，并且Y是S。

35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中A2、A4和A3的任选取代的部分中的至少一个被18F取代。

36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中A2、A4和A3的任选取代的部分中的至少一个被含有一个或多个11C的C1-C6烷基取代。

37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中A3选自由以下组成的组：并且
A9选自由以下组成的组：H、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基和C3-10碳环基、C1-4烷基；
X2、X1和Z各自独立地选自由以下组成的组：C(R4)和N；
Y1选自由以下组成的组：NR5、O和S；
J、L、M1和M2各自独立地选自由以下组成的组：C(R4)和N；
R4选自由以下组成的组：–H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基；
R5选自由以下组成的组：–H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)。

38.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中A3是任选取代的C6-10芳基。

39.根据权利要求38所述的化合物，其中A3是苯基。

40.根据权利要求38所述的化合物，其中A3选自由以下组成的组：

41.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中A3是任选取代的5-10元杂芳基。

42.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中A2是单键。

43.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中A2是–CH2-。

44.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中A2是–CH＝CH-。

45.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中A2是–O-。

46.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中A2是–S-。

47.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中A2是苯基。

48.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中A2选自由以下组成的组：任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元或7-10元杂芳基、任选取代的C3-10碳环基、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-NR-、-CH＝CH-、-C≡C-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-和-NHC(S)-。

49.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中A2选自由以下组成的组：任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-10碳环基和-C≡C-。

50.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中A2选自由以下组成的组：任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的C3-10碳环基。

51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中A4是单键。

52.一种化合物，其具有式II的结构：

或其药学上可接受的盐，其中：
A5选自由以下组成的组：任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-8烷基、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-O-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-NR-、-CH＝CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-和单键；
A6选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的–O-C1-6烷基、任选取代的–OC2-6烯基、-OSO2CF3和任意天然或非天然氨基酸侧链；
A7选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-8烷基、-S-、S(＝O)-、-SO2-、-O-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-NR-、-CH＝CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-和单键；
当A5和A7是单键时，A6直接连接至R6所连接的碳上；
Y选自由以下组成的组：NR5和S；
X和Z各自独立地选自由以下组成的组：C(R4)和N；
J选自由以下组成的组：O和S；
每个R4独立地选自由以下组成的组：–H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基；并且
R5选自由以下组成的组：–H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)；
R1选自由以下组成的组：H、-OH、-COOR2、C1-4卤代烷基、-COOH、-CH2NO2、-C(＝O)NOR、-NH2、-CONR2R3、-CH(CH3)＝CH2、-CH(CF3)NR2R3、-C(F)＝CHCH2CH3、
R14是卤素；
每个R、R2和R3独立地选自–H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-8烷氧基烷基、任选取代的2至5元聚乙二醇、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳基(C1-C6)烷基和任选取代的5-10元杂芳基；
R6独立地选自–H和任选取代的C1-4烷基；并且
每个n独立地选择为0至3的整数；并且其中化合物不选自由以下组成的组：

53.根据权利要求52所述的化合物，其中Z是N，Y是NR5，并且X是CH。

54.根据权利要求53所述的化合物，其中R5选自由以下组成的组：–H、C1-4烷基、C1-C4卤代烷基和环丙基。

55.根据权利要求52所述的化合物，其中Z是N，Y是S，并且X是N。

56.根据权利要求52所述的化合物，其中R1是-CONR2R3。

57.根据权利要求52所述的化合物，其中R1是–CONH2。

58.根据权利要求56所述的化合物，其中R2是–H，并且R3是任选取代的C1-4烷基。

59.根据权利要求56所述的化合物，其中；R2是–H，并且R3选自由以下组成的组：–H、任选地被C-酰胺基取代的C1-C4烷基和C3-C6环烷基。

60.根据权利要求59所述的化合物，其中R3选自乙基或环丙基。

61.根据权利要求59所述的化合物，其中R3是被C-酰胺基取代的甲基。

62.根据权利要求59所述的化合物，其中R3是–H。

63.根据权利要求59所述的化合物，其中R3是任选取代的C1-4烷基。

64.根据权利要求59所述的化合物，其中R3是苄基。

65.根据权利要求52所述的化合物，其中当R1是–COOR2时。

66.根据权利要求65所述的化合物，其中；R2选自由以下组成的组：–H、任选地被C-酰胺基取代的C1-C4烷基和C3-C6环烷基。

67.一种化合物，其具有式III的结构：

或其药学上可接受的盐，其中：
A5选自由以下组成的组：任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-8烷基、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-O-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-NR-、-CH＝CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-和单键；
A6选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的–O-C1-6烷基、任选取代的–OC2-6烯基、-OSO2CF3和任意天然或非天然氨基酸侧链；
A7选自由以下组成的组：任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C1-8烷基、-S-、S(＝O)-、-SO2-、-O-、-C(＝S)-、-C(＝O)-、-NR-、-CH＝CH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)-和单键；
当A5和A7是单键时，A6直接连接至R6所连接的碳上；
Y选自由以下组成的组：NR5和S；
X和Z各自独立地选自由以下组成的组：C(R4)和N；
J选自由以下组成的组：O和S；
每个R4独立地选自由以下组成的组：–H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、羟基和C1-C6烷氧基；并且
R5选自由以下组成的组：–H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)；
R1选自由以下组成的组：H、-OH、-COOR2、C1-4卤代烷基、-COOH、-CH2NO2、-C(＝O)NOR、-NH2、-CONR2R3、-CH(CH3)＝CH2、-CH(CF3)NR2R3、-C(F)＝CHCH2CH3、
R14是卤素；
每个R、R2和R3独立地选自–H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-8烷氧基烷基、任选取代的2至5元聚乙二醇、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳基(C1-C6)烷基和任选取代的5-10元杂芳基；
R6独立地选自–H和任选取代的C1-4烷基；并且
每个n独立地选择为0至3的整数；并且其中化合物不选自由以下组成的组：

68.根据权利要求67所述的化合物，其中Z是N，Y是NR5，并且X是CH。

69.根据权利要求68所述的化合物，其中R5选自由以下组成的组：–H、C1-4烷基、C1-C4卤代烷基和环丙基。

70.根据权利要求67所述的化合物，其中Z是N，Y是S，并且X是N。

71.根据权利要求67所述的化合物，其中R1是-CONR2R3。

72.根据权利要求67所述的化合物，其中R1是–CONH2。

73.根据权利要求71所述的化合物，其中R2是–H，并且R3是任选取代的C1-4烷基。

【专利技术属性】
技术研发人员：布拉德·欧文·巴克曼，袁沈东，库马拉斯瓦米·艾玛研，马克·阿德勒，普拉巴·易卜拉欣，
申请(专利权)人：布莱德治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US

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