新表位疫苗及免疫刺激组合物及方法技术

通过使用多种化合物及组合物的协同治疗方案来治疗癌症，所述协同治疗方案采用初免‑加强接种、结合免疫调节治疗以及使免疫应答偏向Th1图谱。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新表位疫苗及免疫刺激组合物及方法本申请要求我们于2018年4月23日提交的序列号为62/661,298的共同待决的美国临时专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术的领域为癌症疗法的组合物及方法，尤其是涉及以协同方式利用疫苗及免疫调节剂的癌症免疫疗法的方案及组合物。
技术介绍
背景描述包括可用于理解本专利技术的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的专利技术相关，也不承认具体地或隐含地提到的任何出版物是现有技术。本文中的所有出版物和专利申请都通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体地且单独地指明通过引用并入一样。在并入的参考文献中的术语的定义或用法与本文提供的该术语的定义不一致或相反时，适用本文提供的该术语的定义，而不适用该术语在该参考文献中的定义。免疫系统被描述为在癌症中发挥双重作用，因为它可以通过检测及消除肿瘤细胞来预防癌症发展，还因为它可以通过筛选逃避免疫破坏的肿瘤细胞来促进癌症进展。免疫系统在癌症中的这种矛盾作用也称为癌症免疫编辑(参见例如，Science[科学].2011；331:1565-70)。癌细胞经常使用各种机制来逃避免疫细胞的识别与破坏。例如，癌细胞可以通过募集调节性T细胞(Treg)、髓源性抑制细胞(MDSC)及免疫抑制性巨噬细胞(M2巨噬细胞)来调节肿瘤微环境(TME)。癌细胞还可以通过下调某些MHC(主要组织相容性复合物)分子的表达来逃避免疫系统，这些分子典型地被认为是T细胞识别肿瘤相关抗原(TAA)所必需的。更进一步地，癌细胞可以分泌免疫抑制性细胞因子(例如，TGF-β、IL-8)以建立更具免疫抑制性的环境。为了克服肿瘤的免疫逃避中的至少一些下调功能，已经测试了各种药剂并取得了不同程度的成功。例如，可以施用免疫刺激剂以增加对特定肿瘤抗原的免疫应答。在其他免疫刺激剂中，经常使用某些细胞因子及衍生物，包括IL-2、IL-12或IL-15，及其嵌合形式，诸如ALT-803(参见例如，AltorBioScienceCorporation[阿尔托生物科学有限公司],佛罗里达州米拉马市北商业大道2810号,邮编33025；ALT-803资料页)或NHS-IL-12(参见例如，Oncotarget[肿瘤靶标]2014,第5卷,第7期,1869-1884)。虽然增加了免疫应答中的一些参数，但尚未证明这些化合物本身的施用在根除肿瘤方面具有治疗效果。在又另一种已知方法中，各种检查点抑制剂已经用于治疗癌症，并且在某些情况下产生了显著的结果。然而，与细胞因子类型免疫刺激剂一样，难以实现一致性应答，尤其是在跨不同类型的癌症的情况下。在其他已知方法中，已经使用肿瘤疫苗产生针对肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的免疫应答。在一些情况下，再次观察到显著的免疫应答。然而，用疫苗组合物进行的免疫刺激仍然经常与肿瘤中免疫应答的抑制相关。为了改善免疫应答并减少免疫抑制，已经描述了定时免疫疗法(timedimmunotherapy)以解决免疫编辑，如WO2018005973中教导的。这种协同疗法有利地解决了各种角度的免疫逃逸。然而，这种疗法通常是漫长的并且需要多种治疗剂及复杂的治疗方案。因此，仍然需要提供改善癌症免疫疗法的治疗组合物及方法，尤其是使用最少量的治疗剂在概念上简单且有效的疗法。
技术实现思路
本专利技术的主题涉及癌症免疫疗法的各种组合物及方法，其中对患者施用各种药物组合物以引发治疗有效的应答。最优选地，此类方法包括具有同时并重叠的免疫刺激与检查点抑制方案的癌症疫苗的初免/加强施用。进一步优选的是，通过施用触发免疫应答的Th1偏向的药物进一步修饰/增强如此产生的免疫应答。在本专利技术主题的一个方面，本专利技术人设想了一种刺激个体针对(典型地为实体)肿瘤的免疫应答的方法。该方法包括使该个体经受定时治疗组合的步骤，该定时治疗组合包括初免-加强接种方案、免疫刺激方案、检查点抑制方案及Th1刺激。最优选地，该免疫刺激方案在初免接种后开始，该检查点抑制方案在该免疫刺激方案后开始，并且该Th1刺激在该加强接种或后续施用该疫苗组合物后开始。虽然不限于本专利技术的主题，但设想初免-加强接种方案包括施用针对肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原中的至少一种的免疫应答的疫苗组合物，且通常优选的是，该疫苗组合物包括细菌、酵母或病毒疫苗组合物。在进一步的典型具体实施例中，该初免-加强接种方案包括每隔一周施用该疫苗组合物。进一步设想该免疫刺激方案包括施用IL-2、IL-12、IL-15、IL-21或其衍生物(其可包括靶向抗体或抗体片段)中的至少一种，以及尤其优选的衍生物为ALT-803。例如，该免疫刺激方案可以包括以3-5天的间隔施用IL-2、IL-12、IL-15、IL-21或其衍生物中的至少一种。关于检查点抑制，设想该检查点抑制方案包括施用抗PD1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA4抗体，其优选地以1-3天间隔进行。设想的Th1刺激典型地包括施用使免疫应答偏向Th1应答的细胞因子或小分子药物。因此，尤其优选的细胞因子包括IL-12或其衍生物(例如，包括结合肿瘤细胞或肿瘤细胞的坏死组分的抗体部分)。在进一步设想的方面，该免疫刺激方案和该检查点抑制将方案重叠，和/或该免疫刺激方案、该检查点抑制方案及该Th1刺激至少在初免-加强接种方案期间开始。在本专利技术主题的另一方面，本专利技术人设想了一种治疗个体肿瘤的方法，该方法包括以下步骤：(a)使该个体经受疫苗组合物的接种方案以引发针对肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原中的至少一种的免疫应答，其中该接种方案至少包括疫苗组合物的第一次施用和第二次施用；(b)在该疫苗组合物的第一次施用后使该个体经受免疫刺激方案，其中该免疫刺激方案至少包括免疫刺激组合物的第一次施用和第二次施用；(c)在该免疫刺激组合物的第一次施用后使该个体经受检查点抑制方案，其中该检查点抑制方案至少包括检查点抑制剂的第一次施用和第二次施用；以及(d)在该疫苗组合物的第二次或后续施用后使该个体经受Th1刺激，其中该Th1刺激包括施用使免疫应答偏向Th1应答的化合物。最典型地，该疫苗组合物的第一次和第二次施用以及任选地该疫苗组合物的第二次施用及后续施用间隔5与10天之间，和/或该免疫刺激组合物的第一次施用在该疫苗组合物的第一次施用与第二次施用之间。进一步设想该检查点抑制剂的第一次施用在该免疫刺激组合物的第一次施用与第二次施用之间进行，或者与该疫苗组合物的第二次施用同时进行或在其后进行，和/或该免疫刺激方案和该检查点抑制方案在该疫苗组合物的第一次施用与最后一次施用之间进行。因此，该免疫刺激方案和该检查点抑制方案可能重叠。在进一步设想的具体实施例中，该免疫刺激组合物的第一次施用和第二次施用间隔3-5天之间，和/或该检查点抑制剂的第一次施用和第二次施用间隔1-3天之间。如上所述，还设想使该免疫应答偏向该Th1应答的化合物进一步包括结合肿瘤细胞或坏死细胞的组分的抗体或抗体片段。因此，应当理解的是，本专利技术人还设想协同使用疫苗组合物、免疫刺激组合物、检查点抑制剂及使免疫应答偏本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种刺激个体中的针对肿瘤的免疫应答的方法，该方法包括：/n使该个体经受定时治疗组合，该定时治疗组合包括初免-加强接种方案、免疫刺激方案、检查点抑制方案及Th1刺激；/n其中该免疫刺激方案在该初免接种后开始，其中该检查点抑制方案在该免疫刺激方案后开始，并且其中该Th1刺激在该加强接种或后续施用疫苗组合物后开始。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180423 US 62/6612981.一种刺激个体中的针对肿瘤的免疫应答的方法，该方法包括：
使该个体经受定时治疗组合，该定时治疗组合包括初免-加强接种方案、免疫刺激方案、检查点抑制方案及Th1刺激；
其中该免疫刺激方案在该初免接种后开始，其中该检查点抑制方案在该免疫刺激方案后开始，并且其中该Th1刺激在该加强接种或后续施用疫苗组合物后开始。


2.如权利要求1所述的方法，其中该初免-加强接种方案包括施用疫苗组合物，该疫苗组合物引发针对肿瘤相关抗原、肿瘤特异性抗原及新表位中的至少一种的免疫应答。


3.如权利要求2所述的方法，其中该疫苗组合物包括细菌、酵母或病毒疫苗组合物。


4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该初免-加强接种方案包括每隔一周施用该疫苗组合物。


5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该免疫刺激方案包括施用细胞因子。


6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该免疫刺激方案包括施用IL-2、IL-12、IL-15、IL-21或其衍生物中的至少一种。


7.如权利要求6所述的方法，其中该其衍生物包括靶向抗体或抗体片段。


8.如权利要求7所述的方法，其中该其衍生物为ALT-803。


9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该免疫刺激方案包括以3-5天的间隔施用IL-2、IL-12、IL-15、IL-21或其衍生物中的至少一种。


10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该检查点抑制方案包括施用抗PD1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA4抗体。


11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该检查点抑制方案包括以1-3天的间隔施用该检查点抑制剂。


12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该Th1刺激包括施用使免疫应答偏向Th1应答的细胞因子。


13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该Th1刺激包括施用IL-12或其衍生物。


14.如权利要求13所述的方法，其中该IL-12衍生物包括结合肿瘤细胞或肿瘤细胞的坏死组分的抗体部分。


15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该免疫刺激方案和该检查点抑制方案重叠。


16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该免疫刺激方案、该检查点抑制方案及该Th1刺激至少在该初免-加强接种方案期间开始。


17.一种治疗个体中的肿瘤的方法，该方法包括：
使该个体经受疫苗组合物的接种方案以引发针对肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原中的至少一种的免疫应答，其中该接种方案至少包括疫苗组合物的第一次施用和第二次施用；
在该疫苗组合物的第一次施用后使该个体经受免疫刺激方案，其中该免疫刺激方案至少包括免疫刺激组合物的第一次施用和第二次施用；
在该免疫刺激组合物的第一次施用后使该个体经受检查点抑制方案，其中该检查点抑制方案至少包括检查点抑制剂的第一次施用和第二次施用；以及
在该疫苗组合物的第二次或后续施用后使该个体经受Th1刺激，其中该Th1刺激包括施用使免疫应答偏向T...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·拉比扎德，P·宋熊，
申请(专利权)人：南特细胞公司，
类型：发明
国别省市：美国;US