本发明专利技术属于医药技术领域，公开了核苷酸氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用，特别是作为治疗新冠肺炎的用途。试验证明本发明专利技术化合物具有抑制2019‑nCoV病毒复制的活性，同时所述核苷酸氨基磷酸酯化合物具有比目前治疗新冠肺炎药物瑞德西韦体外活性高、开发系数大等优点，可用于治疗新冠肺炎药物的开发。
【技术实现步骤摘要】
核苷酸氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，涉及核苷酸氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用，适用于治疗冠状病毒科病毒感染，特别适用于治疗新冠肺炎。
技术介绍
冠状病毒(2019-nCoV)大流行对世界的影响是巨大的：新华社日内瓦8月31日电(记者刘曲)世界卫生组织8月31日公布的最新数据显示，全球累计新冠确诊病例达25118689例，死亡病例达到844312例。冠状病毒在系统分类上属套式病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)。当前共发现7种可感染人类的冠状病毒，分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV和2019-nCoV。目前世界上有十几款新冠病毒(2019-nCoV)疫苗在研，有的已进入III期临床试验。目前世界上对新冠病毒(2019-nCoV)有抑制作用的在研药物也才刚刚起步，美国吉里德科学公司的在研药物瑞德西韦对新冠病毒(2019-nCoV)有微弱的抑制作用(在VeroE6细胞上，瑞德西韦对2019-nCoV的半数有效浓度EC50＝0.77μM(微摩尔每升)，半数细胞毒浓度CC50>100μM(微摩尔每升)，选择指数SI大于129。然而，新型冠状病毒(2019-nCoV)具有极强的传播力，以至于采取限制交通等措施是不能够阻断疾病传播的，新型冠状病毒(2019-nCoV)可能长期存在的问题不容忽视，因此，一方面加快推进新冠灭活疫苗上市，一方面开发高效低毒抑制新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的治疗药物仍是临床的迫切需求。
技术实现思路
本专利技术的目的是对核苷酸氨基磷酸酯化合物的结构进行更进一步的改造，以期得到具有更低毒性和更高抗新型冠状病毒(2019-nCoV)活性的新型核苷酸氨基磷酸酯化合物类似物，为今后深入研究与开发本专利技术化合物的抗病毒应用奠定基础。为解决上述问题，本专利技术采用的技术方案为：本专利技术提供了一种核苷酸氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，所述核苷酸氨基磷酸酯化合物的结构式为(Ia)：其中：Ra为甲基或氰基；Rb为羟基或氟；Rc选自碳原子数量为1-12的烷基中的任意一种。本专利技术进一步提供了所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其中，与磷原子相连的氨基酸酯是S构型，结构式为(Ib)：其中：Ra为甲基或氰基；Rb为羟基或氟；Rc选自碳原子数量为1-12的烷基中的任意一种。本专利技术又进一步提供了所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其中磷原子为手性磷原子，优选S(P)构型或R(P)构型中的一种或两种，结构式为选自如下(Ic1)或(Ic2)中的一种或两种：其中：Ra为甲基或氰基；Rb为羟基或氟；Rc选自碳原子数量为1-12的烷基中的任意一种。本专利技术所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述Rc选自异丙基、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基、叔丁基或2-乙基丁基中的任意一种，所述核苷酸氨基磷酸酯化合物的结构式选自如下结构式之一：本专利技术所述的药物组合物，包含本专利技术中任一项所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其在药学上可接受的盐，以及辅料，所述辅料为药学上可接受的载体或赋形剂。本专利技术所述的药物组合物，其中，还包括利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIV(呼吸道合胞病毒--静脉注射免疫球蛋白)、MEDI-557(MedImmune公司旗下的一只呼吸道合胞病毒治疗药物)、A-60444(一种呼吸道病毒治疗药物活性组分)、MDT-637(一种呼吸道病毒治疗药物，化合物的cas:235106-62-4)或BMS-433771(一种呼吸道病毒治疗药物，化合物的cas:543700-68-1)中的至少一种。本专利技术所述的核苷酸氨基磷酸酯化合物的制备方法，包括如下步骤：碱性条件下，烷氧基羰氧基烷基醇与磷酰化试剂三氯氧磷反应后，加入氨基酸酯盐酸盐和五氟苯酚，经反应得到化合物FP23，在-20℃至-80℃温度下，化合物FP23与核苷R反应，得到化合物(Ia)。该制备方法的合成路线见图1：其中：Ra为甲基或氰基；Rb为羟基或氟；Rc选自碳原子数量为1-12的烷基中的任意一种。本专利技术所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗人类冠状病毒科病毒感染的药物中的应用。本专利技术所述的应用，其中，所述人类冠状病毒科病毒感染包括人类SARS病毒感染、人类MERS病毒感染或人类2019-nCoV病毒感染。本专利技术所述的药物组合物在制备抗人类冠状病毒科病毒感染的药物中的应用，其中，所述冠状病毒科病毒包括SARS病毒、MERS病毒或2019-nCoV病毒。本专利技术的有益效果是：经过检测机构测定，本专利技术化合物具有成为治疗新冠肺炎的药物所需的优良属性，具体如下：在一体外抗2019-nCoV活性筛选中，化合物RED2371-1、RED2371-2、RED2374-1或RED2374-2的EC50是瑞德西韦(阳性对照)的2-5倍，生物活性选择系数SI是瑞德西韦(阳性对照)的2-5倍。这表明：本专利技术化合物在细胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染，有望成为治疗2019-nCoV感染的药物。附图说明图1是本专利技术所述的核苷酸氨基磷酸酯化合物制备方法的合成路线示意图。具体实施例以下通过实施例对本专利技术作进一步详细阐述，但本专利技术不限于这些实施例。本专利技术实施例中使用的试剂和原料均为市场商购所得。实施例1(R)-N-[(五氟苯氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基]-L-苯丙氨酸异丙酯(FP2370-1)和(S)-N-[(五氟苯氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基]-L-苯丙氨酸异丙酯(FP2370-2)的合成。在反应瓶中加入三氯氧磷(5g，3.04ml，32.6mmol)，加乙腈200mL，冷却到-70℃，缓慢滴加K2(7.16g，32.6mmol)和三乙胺(3.3g，4.53ml，32.6mmol)的乙腈(60mL)溶液，滴加完毕，缓慢升至室温，反应过夜。将上述混合液冷却到0℃，加入HA370(4.93g，29.4mmol)，冷却到-70℃，滴加三乙胺(7.3g，10ml，72mmol)的乙腈溶液60mL，加毕，升温到0℃，反应3小时将五氟苯酚(5.4g，29.4mmol)和三乙胺(7.3g，10ml，72mmol)的乙腈溶液60mL液体滴加到上述溶液中，在0℃搅拌1小时，升至室温，搅拌过夜后，加入100毫升二氯甲烷及100毫升水，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用硅胶柱分离(0-30％乙酸乙酯/己烷)得8.1g白色固体，固本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种核苷酸氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于，所述核苷酸氨基磷酸酯化合物的结构式为(Ia)：/n
【技术特征摘要】
1.一种核苷酸氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于，所述核苷酸氨基磷酸酯化合物的结构式为(Ia)：
其中：
Ra为甲基或氰基；
Rb为羟基或氟；
Rc选自碳原子数量为1-12的烷基中的任意一种。
2.如权利要求1所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，与磷原子相连的氨基酸酯是S构型，结构式为(Ib)：
其中：
Ra为甲基或氰基；
Rb为羟基或氟；
Rc选自碳原子数量为1-12的烷基中的任意一种。
3.如权利要求2所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，磷原子为手性磷原子，优选S(P)构型或R(P)构型中的一种或两种，结构式为选自如下(Ic1)或(Ic2)中的一种或两种：
其中：
Ra为甲基或氰基；
Rb为羟基或氟；
Rc选自碳原子数量为1-12的烷基中的任意一种。
4.如权利要求3所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Rc选自异丙基、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基、叔丁基或2-乙基丁基中的任意一种，所述核苷酸氨基磷酸酯化合物的结构式选自如下结构式之一：
<...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘洪海，
申请(专利权)人：佛山科学技术学院，
类型：发明
国别省市：广东;44
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。