CD4突变蛋白及其使用方法技术

本发明专利技术涉及含有CD4结构域1和CD4结构域2(CD4 D1D2)的蛋白质，以及涉及使用所述蛋白质用于在对象中治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其中所述CD4 D1D2与野生型人CD4 D1D2相比包含一个或更多个突变。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CD4突变蛋白及其使用方法相关申请的交叉引用本专利申请要求美国临时专利申请号62/645,903(于2018年3月21日提交)的优先权的权益。优先权申请的全部公开内容通过引用以其整体并出于所有目的并入本文。政府支持声明本专利技术在由美国国立卫生研究院(TheNationalInstitutesofHealth)授予的授权号AI091476、AI129868和AI126623的政府支持下完成。政府在本专利技术中具有一定的权利。
本专利技术一般性地涉及蛋白质(包括CD4)及其在HIV治疗中的用途。
技术介绍
来源于CD4(即在允许的宿主CD4+T细胞上表达的人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)的跨膜受体)的多肽可用于抑制HIV感染。这样的CD4来源多肽可通过与病毒颗粒结合来进行调解以阻断或“中和”HIV感染，从而阻碍对允许的宿主细胞上的CD4的识别。可溶性形式的CD4(sCD4)在19世纪80年代最初作为抑制HIV感染的方法提出(Hussey，R.E.etal.(1988)NATURE，331(6151)：78-81；Deen，K.C.etal.(1988)NATURE，331(6151)：82-4；Smith，D.H.etal.(1987)SCIENCE，238(4834)：1704-7；Fisher，R.A.etal.(1988)NATURE，331(6151)：76-8；Watanabe，M.etal.(1989)NATURE，337(6204)：267-70；Traunecker，A.etal.(1988)NATURE，331(6151)：84-6)。然而，sCD4在血浆中的短半衰期减弱了对其用作治疗HIV感染的重组蛋白治疗药物的热情(Watanabeetal.(1989)，同上；Schooley，R.T.etal.(1990)ANN.INTERN.MED.，112(4)：247-53)。此外，从患者直接分离的相当比例的HIV毒株(即，主要分离株)对通过sCD4的中和具有抗性(Ashkenazi，A.etal.(1991)PROC.NATL.ACAD.SCI.USA，88(16)：7056-60；Daar，E.S.etal.(1990)PROC.NATL.ACAD.SCI.USA，87(17)：6574-8；O′Brien，W.A.etal.(1992)J.VIROL.，66(5)：3125-30)。通过添加免疫球蛋白(Ig)可结晶片段(Fc)已进行对sCD4半衰期的早先改进(Capon，D.J.etal.(1989)NATURE，337(6207)：525-31；Chamow，S.M.etal.(1992)INT.J.CANCERSUPPL.，7：69-72；Bym，R.A.etal.(1990)NATURE，344(6267)：667-70)。包含免疫球蛋白Fc的sCD4形式被称为CD4-Ig。尽管采用这种方法，但人CD4-Ig的半衰期仍低于常规抗体的期望的半衰期(Hodges，T.L.etal.(1991)ANTIMICROB.AGENTSCHEMOTHER.，35(12)：2580-6；Kahn，J.O.etal.(1990)ANN.INTERN.MED.，112(4)：254-61；Chamow，S.M.etal.(1994)BIOCONJUG.CHEM.，5(2)：133-40)。CD4-Ig的次优药动学特性限制了其在治疗环境中的效用。尽管迄今为止已经取得了一些进展，但是仍然持续需要用于治疗和管理HIV和AIDS的新且有效的治疗。专利技术概述本专利技术部分地基于对包含人CD4结构域1和CD4结构域2二者(CD4D1D2)的蛋白质的发现，所述蛋白质具有比包含天然存在的人CD4D1D2的蛋白质更高的稳定性和/或活性。在某些实施方案中，与包含天然存在的人CD4D1D2的蛋白质相比，所述蛋白质表现出更高的聚集温度(例如，如在热扫描测定中通过动态光散射(dynamiclightscattering，DLS)测量的)，和/或更长的血浆半衰期。此外，预期本文中所述的蛋白质可适合于在人对象中治疗HIV。在一个方面中，本专利技术提供了包含人CD4结构域1和结构域2(CD4D1D2)突变蛋白的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白与野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)具有至少90％同一性，并且包含：a.不带电荷氨基酸对野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)中碱性氨基酸的至少一个替换；b.酸性氨基酸对野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)中碱性氨基酸的至少一个替换；c.酸性氨基酸对野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)中不带电荷氨基酸的至少一个替换；或d.比所替代氨基酸体积更大的疏水性氨基酸对野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)中甘氨酸或具有隐蔽疏水性侧链的氨基酸的至少一个替换；其中所述替换是在非人灵长类CD4D1D2中与野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)不相同的位置。在另一个方面中，本专利技术提供了包含CD4D1D2突变蛋白的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白与野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)具有至少90％同一性，并且包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)的以下的位置处的至少一个替换：K1、K2、V4、L5、G6、K7、K8、D10、T11、V12、L14、T15、T17、A18、S19、Q20、K21、K22、S23、I24、Q25、H27、N30、N32、I34、K35、I36、L37、N39、G41、S42、L44、K46、P48、K50、L51、N52、D53、A55、D56、R58、R59、S60、L61、Q64、G65、N66、F67、P68、L69、I70、I7l、K72、K73、L74、K75、I76、E77、D80、T81、V86、E87、D88、Q89、E91、V93、Q94、L95、L96、V97、F98、G99、T101、A102、N103、S104、D105、H107、L108、Q110、S113、L114、L116、T117、L118、S120、P121、P122、G123、S124、S125、V128、Q129、C130、R131、S132、P133、R134、G135、N137、I138、Q139、G140、G141、K142、T143、L144、S145、V146、S147、L149、E150、L151、Q152、D153、G155、T156、W157、T158、T160、V161、L162、Q163、N164、Q165、K166、K167、V168、E169、F170、K171、I172、D173、I174、V175、V176或A178。在某些实施方案中，CD4D1D2突变蛋白包含非人灵长类CD4D1D2中对应位置的氨基酸对野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)中氨基酸的至少一个替换。例如，在某些实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.蛋白质，其包含人CD4结构域1和结构域2(CD4 D1D2)突变蛋白，其中所述CD4 D1D2突变蛋白与野生型人CD4 D1D2(SEQ ID NO：1)具有至少90％同一性，并且包含以下的至少一个替换：/n(a)以不带电荷氨基酸替换野生型人CD4 D1D2(SEQ ID NO：1)中的碱性氨基酸；/n(b)以酸性氨基酸替换野生型人CD4 D1D2(SEQ ID NO：1)中的碱性氨基酸；/n(c)以酸性氨基酸替换野生型人CD4 D1D2(SEQ ID NO：1)中的不带电荷氨基酸；或/n(d)以比所替代氨基酸体积更大的疏水性氨基酸替换野生型人CD4 D1D2(SEQ ID NO：1)中的甘氨酸或具有隐蔽疏水性侧链的氨基酸；/n其中所述替换是在非人灵长类CD4 D1D2中与野生型人CD4 D1D2(SEQ ID NO：1)不相同的位置的替换。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180321 US 62/645,9031.蛋白质，其包含人CD4结构域1和结构域2(CD4D1D2)突变蛋白，其中所述CD4D1D2突变蛋白与野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)具有至少90％同一性，并且包含以下的至少一个替换：
(a)以不带电荷氨基酸替换野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)中的碱性氨基酸；
(b)以酸性氨基酸替换野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)中的碱性氨基酸；
(c)以酸性氨基酸替换野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)中的不带电荷氨基酸；或
(d)以比所替代氨基酸体积更大的疏水性氨基酸替换野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)中的甘氨酸或具有隐蔽疏水性侧链的氨基酸；
其中所述替换是在非人灵长类CD4D1D2中与野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)不相同的位置的替换。


2.蛋白质，其包含人CD4结构域1和结构域2(CD4D1D2)突变蛋白，其中所述CD4D1D2突变蛋白与野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)具有至少90％同一性，并且包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)的以下的位置处的至少一个替换：K1、K2、V4、L5、G6、K7、K8、D10、T11、V12、L14、T15、T17、A18、S19、Q20、K21、K22、S23、I24、Q25、H27、N30、N32、I34、K35、I36、L37、N39、G41、S42、L44、K46、P48、K50、L51、N52、D53、A55、D56、R58、R59、S60、L61、Q64、G65、N66、F67、P68、L69、I70、I71、K72、K73、L74、K75、I76、E77、D80、T81、V86、E87、D88、Q89、E91、V93、Q94、L95、L96、V97、F98、G99、T101、A102、N103、S104、D105、H107、L108、Q110、S113、L114、L116、T117、L118、S120、P121、P122、G123、S124、S125、V128、Q129、C130、R131、S132、P133、R134、G135、N137、I138、Q139、G140、G141、K142、T143、L144、S145、V146、S147、L149、E150、L151、Q152、D153、G155、T156、W157、T158、T160、V161、L162、Q163、N164、Q165、K166、K167、V168、E169、F170、K171、I172、D173、I174、V175、V176或A178。


3.权利要求1或权利要求2所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)的以下的位置处的至少一个替换：K1、K2、V4、G6、K7、D10、T11、V12、T15、T17、A18、S19、Q20、K21、K22、S23、I24、Q25、H27、N30、N32、I34、K35、N39、G41、S42、L44、K46、P48、K50、L51、N52、D53、A55、D56、R58、R59、S60、L61、Q64、G65、N66、P68、L69、I70、K72、K73、L74、K75、I76、E77、D80、T81、E87、D88、Q89、E91、Q94、L96、G99、T101、A102、N103、S104、D105、H107、L108、Q110、S113、T117、S120、P122、G123、S124、S125、V128、Q129、C130、R131、S132、R134、G135、N137、I138、Q139、G140、G141、K142、T143、L144、S145、V146、S147、E150、L151、Q152、D153、T156、W157、T158、T160、V161、L162、Q163、N164、Q165、K166、K167、V168、E169、F170、K171、I172、D173、I174、V175或A178。


4.权利要求1至3中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)的以下的位置处的至少一个替换：K1、K2、K7、D10、T11、T15、T17、A18、S19、Q20、K21、K22、S23、I24、Q25、H27、N30、N32、I34、N39、G41、S42、L44、K46、P48、N52、D53、A55、R59、L61、Q64、G65、N66、P68、L69、I70、K72、K73、L74、K75、I76、D80、E87、D88、Q89、Q94、L96、A102、N103、S104、Q110、S113、T117、S120、S124、Q129、R131、R134、N137、Q139、G140、G141、K142、T143、L144、S145、V146、S147、E150、L151、Q152、T156、W157、T158、T160、V161、L162、N164、Q165、K166、K167、V168、K171、D173、I174或V175。


5.权利要求1至4中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)的以下的位置处的至少一个替换：K2、D10、T15、T17、S19、Q20、K21、K22、S23、I24、Q25、N30、N32、I34、N39、P48、N52、D53、A55、R59、G65、N66、P68、L69、D80、E87、D88、Q89、Q94、Q110、T117、S120、S124、Q129、R134、G140、K142、L144、S147、L151、T156、W157、T160、V161、L162、N164、K166或K167。


6.权利要求1至5中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)的以下的位置处的至少一个替换：K1、T15、T17、Q20、I34、N52、D53、A55、R59、G65、P68、E87、D88、T117、S120、R134、G140、S147、W157、T160、N164或K166。


7.权利要求1至6中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)的以下的位置处的至少一个替换：K2、D10、T15、T17、S19、Q20、K21、K22、S23、I24、Q25、N30、N32、I34、N39、P48、N52、A55、R59、N66、P68、L69、D80、D88、Q89、Q94、Q110、S124、Q129、R134、G140、K142、L144、S147、L151、T156、T160、V161、L162、N164、K166或K167。


8.权利要求1至7中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)的以下的位置处的至少一个替换：L5、G6、V12、L14、A18、I24、I36、L37、Q40、L44、L51、A55、G65、F67、P68、L69、V93、G99、I71、L74、V86、V93、L95、L96、V97、F98、A102、L108、L114、L116、L118、P121、V128、P133、I138、G141、L144、V146、L149、G155、V161、V168、F170、I172、I174或V176。


9.权利要求1至8中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)的以下的位置处的至少一个替换：G6、A55、L116、V128、V146、V168或V176。


10.权利要求1至9中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)的以下的位置处的至少一个替换：L116、V128、V146、V168或V176。


11.权利要求1至10中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)的以下的位置处的至少一个替换：K1、K2、K7、K21、K22、K35、K46、K50、R58、R59、K72、K75、R131、R134、K142、K166、K167或K171。


12.权利要求1至11中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)的以下的位置处的至少一个替换：V4、T11、T15、T17、S19、Q20、S23、Q25、H27、N30、N32、I34、S42、P48、N52、S60、L61、Q64、N66、I70、I76、T81、Q89、Q94、T101、N103、S104、H107、Q110、S113、T117、S120、P122、G123、S124、S125、Q129、G135、N137、Q139、G140、T143、S145、S147、L151、Q152、T156、T158、T160、L162、Q163、N164、Q165、V175或A178。


13.权利要求1至12中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)的以下的位置处的至少一个替换：K2、G6、K8、T15、T17、K21、S23、A55、I70、K72、K75、Q94、L96、Q110、L116、V128、R134、K142、V146、N164、K166、K167、V168或V176。


14.权利要求13所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)的以下的位置处的至少一个替换：G6、S23、A55、K72、K75、Q94、L96、Q110、L116、V128、R134、V146、N164、K167、V168或V176。


15.权利要求14所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)的以下的位置处的至少一个替换：G6、S23、A55、K72、K75、Q94、L96、Q110、V128、R134、V146、N164、K167或V168。


16.权利要求15所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)的以下的位置处的至少一个替换：K72、K75、Q94、Q110、L116、V128、R134、V146、N164、K167、V168或V176。


17.权利要求16所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：I)的以下的位置处的至少一个替换：S23、A55、R134、N164或K167。


18.权利要求1至17中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含对应于野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)的以下的位置处的至少一个替换：G6、S23、A55、V128、V146或V168。


19.权利要求1至18中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含所述CD4D1结构域中的至少一个替换和所述CD4D2结构域中的至少一个替换。


20.权利要求1至19中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个替换。


21.权利要求1至20中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白与野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。


22.权利要求1至21中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白在野生型人CD4D1D2(SEQIDNO：1)中具有表面暴露侧链的氨基酸位置处包含少于10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个替换。


23.权利要求1至22中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含以下位置处的替换：
(1)A55和K72；
(2)A55和K75；
(3)A55和Q94；
(4)A55和Q110；
(5)A55和L116；
(6)A55和V128；
(7)A55和R134；
(8)A55和V146；
(9)A55和N164；
(10)A55和K167；
(11)A55和V168；
(12)S23和K72；
(13)S23和K75；
(14)S23和Q94；
(15)S23和Q110；
(16)S23和L116；
(17)S23和V128；
(18)S23和R134；
(19)S23和V146；
(20)S23和N164；
(21)S23和K167；
(22)S23和V168；
(23)G6和K72；
(24)G6和K75；
(25)G6和Q94；
(26)G6和Q110；
(27)G6和L116；
(28)G6和V128；
(29)G6和R134；
(30)G6和V146；
(31)G6和N164；
(32)G6和K167；
(33)G6和V168；
(34)K72和K75；
(35)K72和Q94；
(36)K72和Q110；
(37)K72和L116；
(38)K72和V128；
(39)K72和R134；
(40)K72和V146；
(41)K72和N164；
(42)K72和K167；
(43)K72和V168；
(44)K75和Q94；
(45)K75和Q110；
(46)K75和L116；
(47)K75和V128；
(48)K75和R134；
(49)K75和V146；
(50)K75和N164；
(51)K75和K167；
(52)K75和V168；
(53)Q94和Q110；
(54)Q94和L116；
(55)Q94和V128；
(56)Q94和R134；
(57)Q94和V146；
(58)Q94和N164；
(59)Q94和K167；
(60)Q94和V168；
(61)Q110和L116；
(62)Q110和V128；
(63)Q110和R134；
(64)Q110和V146；
(65)Q110和N164；
(66)Q110和K167；
(67)Q110和V168；
(68)L116和V128；
(69)L116和R134；
(70)L116和V146；
(71)L116和N164；
(72)L116和K167；
(73)L116和V168；
(74)V128和R134；
(75)V128和V146；
(76)V128和N164；
(77)V128和K167；
(78)V128和V168；
(79)V146和N164；
(80)V146和K167；
(81)V146和V168；或
(82)N164和K167。


24.权利要求1至23中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含以下位置处的替换：
(1)S23、A55和K72；
(2)S23、A55和K75；
(3)S23、A55和Q94；
(4)S23、A55和Q110；
(5)S23、A55和L116；
(6)S23、A55和V128；
(7)S23、A55和R134；
(8)S23、A55和V146；
(9)S23、A55和N164；
(10)S23、A55和K167；
(11)S23、A55和V168；
(12)G6、S23和K72；
(13)G6、S23和K75；
(14)G6、S23和Q94；
(15)G6、S23和Q110；
(16)G6、S23和L116；
(17)G6、S23和V128；
(18)G6、S23和R134；
(19)G6、S23和V146；
(20)G6、S23和N164；
(21)G6、S23和K167；
(22)G6、S23和V168；
(23)G6、A55和K72；
(24)G6、A55和K75；
(25)G6、A55和Q94；
(26)G6、A55和Q110；
(27)G6、A55和L116；
(28)G6、A55和V128；
(29)G6、A55和R134；
(30)G6、A55和V146；
(31)G6、A55和N164；
(32)G6、A55和K167；
(33)G6、A55和V168；
(34)G6、S23、A55和K72；
(35)G6、S23、A55和K75；
(36)G6、S23、A55和Q94；
(37)G6、S23、A55和Q110；
(38)G6、S23、A55和L116；
(39)G6、S23、A55和V128；
(40)G6、S23、A55和R134；
(41)G6、S23、A55和V146；
(42)G6、S23、A55和N164；
(43)G6、S23、A55和K167；或
(44)G6、S23、A55和V168。


25.权利要求1至24中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含以下位置处的替换：
(1)R134、N164和K167；
(2)K72、R134和K167；
(3)K75、R134和K167；
(4)Q94、R134和K167；
(5)Q110、R134和K167；
(6)Q94、Q110和R134；
(7)Q94、Q110和N164；
(8)Q94、Q110和K167；
(9)Q94、Q110、R134和K167；
(10)K72、K75和R134；
(11)K72、K75和N164；
(12)K72、K75和K167；
(13)K72、K75、R134和K167；
(14)V128、V168和R134；
(15)V128、V168和N164；
(16)V128、V168和K167；
(17)V128、V168和V146；
(18)V128、V168和L116；
(19)V128、V168和K72；
(20)V128、V168和K75；
(21)V128、V168和Q94；
(22)V128、V168和Q110；
(23)V146、R134和K167；
(24)V146、R134和N164；
(25)R134、K142、N164和K167；
(26)I70、R134、N164和K167；
(27)K72、R134、N164和K167；
(28)Q94、R134、N164和K167；
(29)Q110、R134、N164和K167；
(30)Q94、Q110、R134和K167；
(31)Q94、Q110、R134、N164和K167；
(32)K72、Q94、Q110、R134、N164和K167；
(33)K75、Q94、Q110、R134、N164和K167；
(34)K72、K75、Q94、Q110、R134、N164和K167；
(35)V128、V168、R134和K72；
(36)V128、V168、R134和K75；
(37)V128、V168、R134和Q94；
(38)V128、V168、R134和Q110；
(39)V128、V168、R134和L116；
(40)V128、V168、R134和V146；
(41)V128、V168、R134和N164；
(42)V128、V168、R134和K167；
(43)V128、V168、V146和K72；
(44)V128、V168、V146和K75；
(45)V128、V168、V146和Q94；
(46)V128、V168、V146和Q110；
(47)V128、V168、V146和N164；或
(48)V128、V168、V146和K167。


26.权利要求1至25中任一项所述的蛋白质，其中所述CD4D1D2突变蛋白包含以下位置处的替换：
(1)G6、A55、V128和V168；
(2)G6、A55、V146和V168；
(3)G6、A55、V128和V146；
(4)G6、A55、V128、V146和V168；
(5)G6、S23、A55、V128和V168；
(6)G6、S23、A55、V128、V146和V168；
(7)G6、S23、A55、V128、R134、V146和V168；
(8)A55、V128、V168和K72；
(9)A55、V128、V168和K75；
(10)A55、V128、V168和Q94；
(11)A55、V128、V168和Q110；
(12)A55、V128、V168和L116；
(13)A55、V128、V168和R134；
(14)A55、V128、V168和V146；
(15)A55、V128、V168和K167；
(16)S23、V128、V168和K72；
(17)S23、V128、V168和K75；
(18)S23、V128、V168和Q94；
(19)S23、V128、V168和Q110；
(20)S23、V128、V168和L116；
(21)S23、V128、V168和R134；
(22)S23、V128、V168和V146；
(23)S23、V128、V168和K167；
(24)S23、A55、R134和K167；
(25)S23、A55、R134、N164和K167；
(26)S23、A55、K72、R134和K167；
(27)S23、A55、K75、R134和K167；
(28)S23、A55、Q94、R134和K167；
(29)S23、A55、L96、R134和K167；
(30)S23、A55、Q110、R134和K167；
(31)S23、K72、K75、R134和K167；
(32)S23、K72、K75、R134、N164和K167；
(33)S23、A55、K72、K75、R134和K167；
(34)S23、A55、K72、K75、R134、N164和K167；
(35)S23、A55、K72、K75、L96、R134、N164和K167；
(36)S23、A55、K72、K75、Q94、R134、N164和K167；
(37)S23、A55、K72、K75、Q110、R134、N164和K167；
(38)S23、A55、K72、K75、Q94、Q110、R134、N164和K167；
(39)S23、A55、K72、K75、Q94、L96、Q110、R134、N164和K167；
(40)G6、S23、A55、K72、K75、Q94、Q110、R134和K167；
(41)S23、A55、K72、K75、Q94、Q110、V128、R134和K167；
(42)S23、A55、K72、K75、Q94、Q110、R134、V146和K167；
(43)S23、A55、K72、K75、Q94、Q110、R134、K167、V168；
(44)S23、A55、K72、K75、Q94、Q110、V128、R134、K167、V168；
(45)S23、A55、K72、K75、Q94、Q110、V128、R134、V146、K167、V168；
(46)S23、A55、K72、K75、Q94、Q110、V128、R134、N164、K167、V168；
(47)S23、A55、K72、K75、Q94、Q110、V128、R134、V146、N164、K167、V168；
(48)G6、S23、A55、K72、K75、Q94、Q110、V128、R134和K167；
(49)G6、S23、A55、K72、K75、Q94、Q110、R134、V146和K167；
(50)G6、S23、A55、K72、K75、Q94、Q110、R134、K167、V168；
(51)G6、S23、A55、K72、K75、Q94、Q110、V128、R134、K167、V168；
(52)G6、S23、A55、K72、K75、Q94、Q110、V128、R134、V146、K167、V168；
(53)G6、S23、A55、K72、K75、Q94、Q110、V128、R134、N164、K167、V168；
(54)G6、S23、A55、K72、K75、Q94、Q110、V128、R134、V146、N164、K167、V168；
(55)G6、S23、A55、K72、V128和V168；
(56)G6、S23、A55、K75、V128和V168；
(57)G6、S23、A55、Q94、V128和V168；
(58)G6、S23、A55、Q110、V128和V168；
(59)G6、S23、A55、V128、N164和V168；
(60)G6、S23、A55、V128、K167和V168；
(61)A55、R134、N164和K167；
(62)L5、S23、A55、L96和R134；
(63)L5、S23、A55、L96和N164；
(64)L5、S23、A55、L96和K167；
(65)S23、A55、R134、N164和K167；
(66)G6、S23、...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·法尔赞，马修·加德纳，伊纳·费策尔，迈克尔·阿尔珀特，查尔斯·贝利，
申请(专利权)人：斯克里普斯研究学院，壹鸣生物公司，
类型：发明
国别省市：美国;US