本发明专利技术提供了免疫刺激性大环内酯类与检查点抑制剂的组合。所述组合具有协同效应，其能用于治疗病毒性疾病和癌症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大环内酯化合物和免疫检查点抑制剂的组合专利
本专利技术涉及免疫检查点抑制剂和能够刺激免疫系统的大环内酯的组合，称为免疫肽(immunolide)。本专利技术涉及所述组合以及所述组合在医药中的用途，特别是在癌症的免疫治疗和病毒性疾病如HIV的治疗中的用途。专利技术背景癌细胞的特征在于产生大量癌症特异性抗原的大量遗传突变和表观遗传改变。这些抗原被T细胞检测到，T细胞利用抗原将癌前和/或癌细胞与它们的正常对应物区分开，并引发癌症特异性免疫应答。T细胞介导的免疫应答的幅度和特性通常由免疫检查点调节，免疫检查点可定义为分别起增加或减少应答幅度作用的刺激性和抑制性分子和/或分子途径。在正常生理条件下，免疫检查点对于预防自身免疫和保护免受由病原体感染引起的组织损伤是至关重要的。然而，癌细胞可利用免疫检查点蛋白的失调作为获得免疫抗性的方式。一种触发T细胞介导的抗肿瘤免疫应答的方法被称为“检查点阻断”，是指癌细胞所利用的免疫抑制检查点的阻断或抑制。由于许多免疫检查点是由配体-受体相互作用启动的，这些检查点可被抗体阻断或被所讨论的配体和/或受体的重组形式调节。单独或组合的若干免疫检查点在增强T细胞介导的抗肿瘤免疫应答方面是相关的。它们包括但不限于细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4，也称为CD152)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1，也称为CD279)、PD-1配体1(PD-L1，也称为B7-H1和CD274)、PD-1配体2(PD-L2，也称为B7-DC和CD-273)、T细胞膜蛋白3(TIM3，也称为HAVcr2)、腺苷A2A受体(A2aR)、淋巴细胞活化基因3(LAG3，也称为CD223)和B7-H3(也称为CD276)、B7-H4(也称为B7-S1、B7X和VCTN1)、2B4(也称为CD244)和B和T淋巴细胞衰减子(BTLA，也称为CD272)。此外，相关免疫检查点的其他示例可以在科学和专利文献中找到，并且也在本专利技术的范围内。尽管免疫检查点抑制可用于增强T细胞介导的抗肿瘤免疫，但本专利技术人预期将免疫检查点抑制与一种或多种补充机制组合以进一步增强T细胞活化将提供甚至更好的抗肿瘤效果。为此，本专利技术人已经认识到大环内酯具有免疫刺激性抗癌和免疫刺激性抗病毒作用，这已经引导本专利技术人在本专利技术利用互补机制实现改进的治疗方案。CD4+T细胞是免疫应答的关键介质，本领域非常需要在癌症患者中提高CD4+T细胞的免疫能力的方法和手段。附图简述图1.大环内酯类红霉素A、化合物1、化合物A、化合物B和EM703的结构。图2.T-细胞和B-细胞上的CD69上调。PBMC用化合物1、化合物A和活化对照LPS和IFN-γ处理24小时。用流式细胞术在CD4+T细胞群(左)和CD19+B细胞群(右)上测量早期活化标记物CD69的表达。所述值表示一式三份样品中的平均荧光强度，MFI，和误差棒标准偏差。图3.T-细胞和B-细胞上的HLA-A,B,C上调。PBMC用化合物1或化合物A以及活化对照LPS和IFN-γ处理24小时。用流式细胞术在CD4+T细胞群(左)和CD19+B细胞群(右)上测量HLA-A,B,C的表达。所述值表示一式三份样品中的平均荧光强度，MFI，和误差棒标准偏差。图4.血液单核细胞上的CD80和HLA-DR上调。PBMC用化合物1或化合物A以及活化对照LPS和IFN-γ处理24小时。用流式细胞术在单核细胞细胞群上测量CD80和HLA-DR的表达。所述值表示一式三份样品中的平均荧光强度，MFI，和误差棒标准偏差。图5.血液单核细胞上的CD80上调。PBMC用化合物1或化合物A以及活化对照IFN-γ处理24小时。用流式细胞术在单核细胞群上测量CD80的表达。所述值表示一式三份样品中的平均荧光强度，MFI，和误差棒标准偏差。图6.用化合物1刺激PBMC达48小时或1周后从PBMC产生IL-10，其用ELISA测量。图7.用化合物1刺激6天后的CD4T细胞增殖，其用增殖染料Celltraceviolet(Invitrogen)和流式细胞术测量。未处理的细胞(UNT)或化合物A用作对照。图8.用化合物1温育后的CMV特异性CD8T细胞上IL-7受体α(CD127)的上调，其用流式细胞术测量。图9:在存在或不存在化合物1或化合物A的情况下，与CMV肽一起生长的PBMC(来自CMV+供体)的干扰素-γ分泌(通过流式微球分析技术(cytometricbeadassay)测定)5天。图10:用指定化合物刺激48小时的巨噬细胞的干扰素-γ分泌(通过流式微球分析技术测量)。图11:用指定化合物刺激48小时的PBMC或巨噬细胞的趋化因子RANTES分泌(通过流式微球分析技术测定)。图12:用指定化合物刺激48小时的PBMC或巨噬细胞的IL12p70分泌(通过流式微球分析技术测定)。图13:用指定化合物刺激48小时的PBMC、巨噬细胞或CD4T细胞的IL1b分泌(通过流式微球分析技术测量)。图14:先前用指定剂量的化合物1注射24小时的C57bl/6小鼠血液中的％CD25high细胞。通过流式细胞术测量CD25表达。图15:先前24小时注射了所示化合物的3只C57bl/6小鼠的脾脏中的％MHCI类高CD11b+细胞。通过流式细胞术测量MHCI类和CD11b表达。图16:抗PD-1阻断和ISR397之间的协同效应。C57BL/6J小鼠皮下接种B16-F10黑素瘤细胞，然后用抗PD-1(实心圆)、抗PD-1+ISR397(实心正方形)处理或不处理(实心三角形)。显示在第3、8、11、15、18天测量的肿瘤体积。图17:抗PD-1阻断和ISR397之间的协同效应。C57BL/6J小鼠皮下接种B16-F10黑素瘤细胞，然后或者保持不处理(粉红色)，用抗PD-1处理(紫色)或者用抗PD-1+ISR397处理(红色)。显示了实验终止时(第18天)测量的肿瘤体积。图18.抗PD-1阻断和ISR397之间的协同作用。C57BL/6J小鼠皮下接种B16-F10黑素瘤细胞，然后用抗PD-1(实心圆)、抗PD-1+ISR397(实心正方形)处理或不处理(实心三角形)。显示了在第3、8、11、15、18天测量的肿瘤体积。图19.所提出的ISR397(化合物1)作用机制的描述。专利技术介绍大环内酯类例如红霉素和阿奇霉素已经常年用于治疗细菌感染。红霉素是通过放线菌糖多孢红霉菌(Saccharopolysporaerythraea)的发酵产生的聚酮天然产物大环内酯。阿奇霉素是红霉素的半合成氮杂内酯衍生物。许多参考文献描述了大环内酯类例如红霉素的抗菌活性。这种抗菌机制是通过分子与细菌50S细菌核糖体上的P位点结合来实现的，从而干扰tRNA结合。许多参考文献描述了通过半合成和生物合成工程产生红霉素的类似物。特别是，已经描述了用于半合成去除红霉素、去氧糖胺(desosamine)/克拉定糖和碳霉糖(mycarose)上的糖基的方法。已经描述了用本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.大环内酯和免疫检查点抑制剂的组合，其中大环内酯具有式I/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180323 EP 18163703.4;20180323 EP 18163705.91.大环内酯和免疫检查点抑制剂的组合，其中大环内酯具有式I
其中X选自C＝O、-NR3CH2-、-CH2NR3-、-NR3(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、C＝NOH和-CH(OH)，R2是式(II)或式(III)的糖:
其中R1选自烷基、杂烷基、环烷基、芳基和杂芳基结构部分，
其中烷基结构部分选自任选支化的C1-C6烷基，
其中杂烷基结构部分选自任选支化或被取代的且任选地包含一个或多个杂原子的C1-C6烷基，
其中环烷基结构部分选自任选被取代的且任选地包含一个或多个杂原子的C1-C6环烷基，
其中芳基结构部分选自任选地被取代的C6芳环，
其中杂芳基结构部分选自包含一个或多个杂原子的任选取代的C1-C5芳环，
其中杂原子选自O、N、P和S，
其中取代基独立地选自烷基、OH、F、Cl、NH2、NH-烷基、NH-酰基、S-烷基、S-酰基、O-烷基和O-酰基，
其中所述酰基选自任选支化的C1-C4酰基，
其中R3选自H和Me，
其中R4选自H和Me，
其中Ra选自H和CR21R22R23，
其中R21、R22、R23和R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、Me、NR11R12、NO2和OR11，
其中式(II)中的R23与R4一起、式(II)中的R4与R5一起、式(II)中的R5与R7一起、以及式(II)中的R7与R9一起各自独立地结合来表示键，从而在各基团连接的碳原子之间形成双键，
其中R21与R22一起，R5与R6一起，R7与R8一起，或R9与R10一起可被羰基替代，
其中R11和R12独立地选自H和烷基，
其中R13选自H、OH和OCH3，
其中R14选自H和OH，
且其中R5、R6、R7、R8、R9或R10之一选自NR11R12和NO2，
或其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1的组合，其中大环内酯选自:
或其药学可接受的盐。
3.根据前述权利要求中任一项的组合，其中大环内酯是
或其药学可接受的盐。
4.根据前述权利要求中任一项的组合，其中免疫检查点抑制剂靶向选自细...
【专利技术属性】
技术研发人员：O·温克韦斯特，
申请(专利权)人：ISR免疫系统调节控股公共有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE
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