本申请提供了治疗个体的CNS障碍(例如恶性胶质瘤和癫痫)的方法，包括向个体全身性(例如静脉内或皮下)施用有效量的包括纳米颗粒的组合物，该纳米颗粒包括mTOR抑制剂(例如莫司药物，例如西罗莫司或其衍生物)和白蛋白，任选地进一步包括施用第二药剂(例如抗VEGF抗体、蛋白酶体抑制剂或烷基化剂)。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的施用治疗中枢神经系统障碍的方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年3月20日提交的美国临时专利申请序列号62/645,634和2019年3月7提交的美国临时专利申请序列号62/815,346的优先权权益。这些申请的全部内容出于所有目的通过引用从而并入。
本申请涉及治疗CNS障碍的方法和组合物——通过施用单独地或与第二药剂组合的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物(limusdrug)，例如西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
技术介绍
中枢神经系统疾病，也称为中枢神经系统障碍，是影响共同形成中枢神经系统(CNS)的脑或脊髓的结构或功能的一系列神经学障碍。当前的治疗包括外科手术和处方药。但是，由于脑中的天然屏障，许多CNS障碍难以治疗。雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶标是保守丝氨酸/苏氨酸激酶，该激酶在细胞中充当信号传导的中心枢纽以整合细胞内和细胞外的信号并调控细胞生长和稳态。mTOR途径的激活与细胞增殖和存活相关，而mTOR信号传导的抑制导致炎症和细胞死亡。mTOR信号传导途径的失调已被牵涉在越来越多的人疾病中，其包括癌症和自身免疫性障碍。因此，mTOR抑制剂已广泛用于治疗各种病理状况，如癌症、器官移植、再狭窄和类风湿性关节炎。西罗莫司(Sirolimus)，也被称为雷帕霉素，是一种免疫抑制药物，用于预防器官移植中的排斥；其在肾脏移植物中特别有用。西罗莫司洗脱支架在美国被批准用于治疗冠状动脉再狭窄。另外，西罗莫司已在各种细胞系和动物模型中被证明是肿瘤生长的有效抑制剂。其他莫司药物，如西罗莫司的类似物，已被设计以提高西罗莫司的药代动力学和药效学性质。例如，替西罗莫司(Temsirolimus)在美国和欧洲被批准用于治疗肾细胞癌。依维莫司(Everolimus)在美国被批准用于治疗晚期乳腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、晚期肾细胞癌和与结节性硬化相关的表皮下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)。西罗莫司的作用方式是结合胞质蛋白FK结合蛋白12(FKBP12)，并且西罗莫司-FKBPl2复合物进而通过直接与mTOR复合物1(mTORC1)结合而抑制mTOR途径。已经开发出白蛋白系纳米颗粒组合物作为用于递送基本上水不溶性药物的药物递送系统。参见，例如，美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868和6,537,579、7,820,788和7,923,536。——紫杉醇的白蛋白稳定化纳米颗粒制剂——于2005年在美国并且随后在其他多个国家/地区被批准用于治疗转移性乳腺癌、非小细胞肺癌和胰腺癌。本文提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容整体通过引用并入本文。
技术实现思路
本申请提供了治疗个体中CNS障碍(例如癫痫、脑皮质发育不良和恶性胶质瘤)的方法，包括向个体全身性施用有效量的包括纳米颗粒的组合物，该纳米颗粒包括mTOR抑制剂和白蛋白。在一些实施方式中，每次施用的纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂的量为约0.1mg/m2至约120mg/m2。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周一次、每三周两次或每四周三次被施用。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与mTOR抑制剂的重量比不大于约9：1。在一些实施方式中，纳米颗粒包括与白蛋白缔合的mTOR抑制剂。在一些实施方式中，纳米颗粒包括包被有白蛋白的mTOR抑制剂。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物被施用持续至少约一至六个周期，其中每个周期由21天或28天组成。在根据本文描述的方法中的任一个的一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是雷帕霉素。在根据本文描述的方法中的任一个的一些实施方式中，CNS障碍是癫痫病。在一些实施方式中，个体已经经历了癫痫手术。在一些实施方式中，个体在癫痫手术后30天内患有至少5次癫痫发作或在癫痫手术后不具有一周的无癫痫发作。在一些实施方式中，方法进一步包括向个体施用有效量的抗癫痫药剂。在一些实施方式中，每次施用的纳米颗粒组合物中的mTOR抑制剂为约0.1mg/m2至约25mg/m2。在根据本文描述的方法中的任一个的一些实施方式中，CNS障碍是恶性胶质瘤。在一些实施方式中，恶性胶质瘤是复发性恶性胶质瘤。在一些实施方式中，恶性胶质瘤是新诊断的恶性胶质瘤。在一些实施方式中，个体在开始纳米颗粒施用之前已经经历了新诊断的恶性胶质瘤的手术切除。在根据本文描述的方法中的任一个的一些实施方式中，方法进一步包括向个体施用有效量的选自抗VEGF抗体、烷基化剂和蛋白酶体抑制剂的第二药剂。在一些实施方式中，每次施用的纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂的量为约20mg/m2至约100mg/m2。在一些实施方式中，第二药剂是抗VEGF抗体。在一些实施方式中，抗VEGF抗体是贝伐单抗。在一些实施方式中，每次施用的抗VEGF的量为约1mg/kg至约5mg/kg。在一些实施方式中，抗VEGF抗体每两周一次被施用。在一些实施方式中，抗VEGF抗体以小于约5mg/kg的量每周被施用。在一些实施方式中，抗VEGF抗体在施用纳米颗粒的一小时内被施用。在一些实施方式中，第二药剂是蛋白酶体抑制剂。在一些实施方式中，蛋白酶体抑制剂是马里佐米。在一些实施方式中，每次施用的蛋白酶体抑制剂的量为约0.1mg/m2至约5.0mg/m2。在一些实施方式中，蛋白酶体抑制剂每四周三次被施用。在一些实施方式中，蛋白酶体抑制剂在施用纳米颗粒的一小时内被施用。在一些实施方式中，第二药剂是烷基化剂。在一些实施方式中，烷基化剂是替莫唑胺。在一些实施方式中，烷基化剂的量为约25mg/m2至约100mg/m2。在一些实施方式中，烷基化剂的量为约50mg/m2。在一些实施方式中，烷基化剂每天被施用。在一些实施方式中，烷基化剂每天被施用持续至少约三周。在一些实施方式中，每次施用的烷基化剂的量为约125mg/m2至约175mg/m2。在一些实施方式中，烷基化剂每四周约4-6次被施用。在一些实施方式中，烷基化剂每四周连续五天每天被施用。在一些实施方式中，烷基化剂被施用持续至少六个周期，其中每个周期由二十八天组成。在一些实施方式中，烷基化剂被口服施用。在一些实施方式中，烷基化剂是亚硝基脲化合物。在一些实施方式中，化合物是洛莫司汀。在一些实施方式中，每次施用的亚硝基脲化合物的量为约80mg/m2至约100mg/m2。在一些实施方式中，亚硝基脲化合物被口服施用。在一些实施方式中，亚硝基脲化合物每六周一次被施用。在根据本文描述的方法中的任一个的一些实施方式中，方法进一步包括放射疗法。在一些实施方式中，放射疗法是局部放射疗法。在一些实施方式中，局部放射疗法每天被施用。在一些实施方式中，约40-80Gy的局部放射疗法每周被施用。在根据本文描述的方法中的任一个的一些实施方式中，CNS障碍(例如，恶性胶质瘤)包括mTOR激活异常。在一些实施方式中，mTOR激活异常包括PTEN异常。在根据本文描述的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗个体中CNS障碍的方法，包括向个体全身性施用有效量的包括纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包括mTOR抑制剂和白蛋白。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180320 US 62/645,634;20190307 US 62/815,3461.一种治疗个体中CNS障碍的方法，包括向个体全身性施用有效量的包括纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包括mTOR抑制剂和白蛋白。
2.权利要求1所述的方法，其中每次施用的所述纳米颗粒组合物中所述mTOR抑制剂的量为约0.1mg/m2至约120mg/m2。
3.权利要求1或权利要求2所述的权利要求，其中所述纳米颗粒组合物每周一次、每三周两次或每四周三次被施用。
4.权利要求1-3中任一项所述的权利要求，其中所述纳米颗粒组合物中所述纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。
5.权利要求1-4中任一项所述的权利要求，其中所述纳米颗粒组合物中所述白蛋白与所述mTOR抑制剂的重量比不大于约9：1。
6.权利要求1-5中任一项所述的权利要求，其中所述纳米颗粒包括与所述白蛋白缔合的所述mTOR抑制剂。
7.权利要求1-6中任一项所述的权利要求，其中所述纳米颗粒包括包被有所述白蛋白的所述mTOR抑制剂。
8.权利要求1-7中任一项所述的权利要求，其中所述纳米颗粒组合物被施用持续至少约一至六个周期，其中每个周期由21或28天组成。
9.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是莫司药物。
10.权利要求9所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是雷帕霉素。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述CNS障碍是癫痫。
12.权利要求11所述的方法，其中所述个体已经历癫痫手术。
13.权利要求12所述的方法，其中所述个体在癫痫手术后的30天内至少5次癫痫发作或在癫痫手术后不具有一周的无癫痫发作。
14.权利要求11-13中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述个体施用有效量的抗癫痫药剂。
15.权利要求11-14中任一项所述的方法，其中每次施用的所述纳米颗粒组合物中所述mTOR抑制剂的量为约0.1mg/m2至约25mg/m2。
16.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述CNS障碍是恶性胶质瘤。
17.权利要求16所述的方法，其中所述恶性胶质瘤是复发性恶性胶质瘤。
18.权利要求16所述的方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·P·德赛，侯世和，
申请(专利权)人：阿布拉科斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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