用于将活性剂和免疫调节剂靶向递送至淋巴结的方法和组合物技术

本公开涉及将定义的活性剂和/或免疫调节剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或脂类细胞。更具体地，本发明专利技术提供用于将定义的活性剂或免疫调节剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的方法，所述方法包括向需要其的对象给予组合物，所述组合物包含活性剂或免疫调节剂、一种或多种脂质基结构、和疏水载体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于将活性剂和免疫调节剂靶向递送至淋巴结的方法和组合物
本申请要求提交于2018年3月20日的美国临时专利申请号62/645,249(通过引用以其整体并入本文)的权益和优先权。本申请涉及用于将活性剂(例如，小分子药物和抗体)和免疫调节剂靶向递送至淋巴组织中淋巴结或淋巴样细胞的方法和组合物。
技术介绍
作为对于许多不同类型的疾病和障碍(包括癌症和传染病)的潜在疗法，药物、小分子和抗体处于积极的研究中。大多数药物都是小分子——它们有效力、结构明确，并且通常具有成本效益。通常，小分子、药物和抗体以口服片剂或静脉内(IV)注射给予。这些给予途径导致小分子、药物或抗体的全身递送。许多免疫调节剂主要对特异性免疫细胞(如树突细胞或T细胞)具有活性，而全身性给予它们可导致功效降低和潜在的脱靶毒性。多年以来，已经开发出了多种靶向治疗的方法。一种方法是将活性剂偶联至靶向剂(如抗体)。抗体用于改变活性剂的生物分布，使得更多的活性剂可定位在体内需要活性剂的位置。作为抗体的可选方案，与靶向配体缀合的脂质体纳米颗粒因其在副作用减少的情况下提供治疗剂的选择性递送的潜力而受到关注。挑战在于鉴定提供对靶细胞类型的足够选择性的配体。免疫脂质体使用抗体作为靶向剂，但迄今为止尚未提供与其前景相称的治疗指标。因为淋巴结是在多种多样的疾病和障碍中免疫细胞(例如，细胞毒性CD8+T细胞)的引发和激活的主要部位，所以开发用于将药物靶向递送至淋巴结的有效方法是必要的。将药物靶向递送至淋巴组织中的淋巴结和淋巴样细胞拥有提高免疫功效和癌症疗法的潜力。与全身递送相比，靶向递送还可允许减少给药，相应地降低脱靶毒性。因此，本领域中需要将活性剂和免疫调节剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的新的和有效的手段，其目的在于提高功效和效力，并减少脱靶副作用。
技术实现思路
在一个实施方式中，本公开涉及用于将活性剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的方法，所述方法包括向需要其的对象给予组合物，所述组合物包含：(a)活性剂，其中所述活性剂是小分子药物；抗体、抗体模拟物、或其任何一个的功能性等同物或功能性片段；或其混合物，(b)一种或多种脂质基结构，和(c)疏水载体。在一个实施方式中，本公开涉及用于将免疫调节剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的方法，所述方法包括向需要其的对象给予组合物，组合物包含：(a)免疫调节剂，(b)一种或多种脂质基结构，和(c)疏水载体。在一个实施方式中，本文公开的方法用于调节对象中的免疫应答。在一个实施方式中，本文公开的方法用于治疗或预防对象中的疾病或障碍。在一个实施方式中，本公开涉及组合物用于将活性剂靶向至对象中的淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的用途，所述组合物包含：(a)所述活性剂，其中所述活性剂是小分子药物；抗体、抗体模拟物、或其任何一个的功能性等同物或功能性片段；或其混合物；(b)一种或多种脂质基结构；和(c)疏水载体。在一个实施方式中，本公开涉及组合物用于将免疫调节剂靶向至对象中的淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的用途，所述组合物包含：(a)所述免疫调节剂；(b)一种或多种脂质基结构；和(c)疏水载体。在一个实施方式中，本文公开的用途用于调节对象中的免疫应答。在一个实施方式中，本文公开的用途用于治疗或预防对象中的疾病或障碍。在结合附图审阅了以下描述之后，本专利技术的其它方面和特征对于本领域普通技术人员将变得显而易见。附图说明构成本说明书的部分的附图仅通过实例的方式说明本专利技术的实施方式：图1示出根据本专利技术的CPA组合物(图A)、FP/基于DNA的PolyI:C组合物(图B)、根据本专利技术的CPA/FP/基于DNA的PolyI:C组合物(图C)、FP/EPA/基于DNA的PolyI:C组合物(图D)、和FP/抗CTL-4/基于DNA的PolyI:C组合物(图E的照片。图2示出含有15μg/mLCPA的参考标准品的HPLC色谱图。图3示出从根据本专利技术的CPA组合物的制备获得的冷冻干燥后的CPA制剂样品的HPLC色谱图。图4示出从根据本专利技术的CPA/FP/PolyI:C组合物的制备获得的冷冻干燥后的CPA制剂样品的HPLC色谱图。图5示出用FP抗原引流注射的腹股沟淋巴结中的总细胞计数。A、B、E和F组是用含有FP抗原的组合物在左侧注射，并且示出左淋巴结细胞计数。C和D组是用含有FP抗原的组合物在右侧注射，并且示出右淋巴结细胞计数。通过斯氏t检验(非配对，单尾)进行统计，将各组与F组进行比较，*p<0.05，**p<0.01。图6示出(A)实验处理的时间表；(B)肿瘤生长；(C)存活；和(D)实验处理期间小鼠的体重。DPX通过皮下注射给予。口服给予表示为PO。通过Mantel-Cox(*p<0.0332)比较DPX-FP/EPAmCPA(PO)和DPX-FPmCPA(PO)EPA(PO)来统计存活。通过双因素ANOVA与Turkey’s多重比较检验来统计体重，**p<0.01，***p<0.0005，并且通过线性回归统计肿瘤体积，**p<0.005，***p<0.0005。图7示出(A)实验处理的时间表；(B)从研究第0天至第72天监测小鼠的存活；和(C)从研究第0天至第72天监测小鼠中的肿瘤体积(mm3)。使用Mantel-Cox检验进行存活统计分析，***p<0.001，*p<0.05。通过线性回归比较进行肿瘤体积统计分析，***p<0.0001。图8示出(A)在研究第16天和第30天，血液中IgG2b+的CD3+T细胞的％，和(B)在研究第16天和第30天，血液中IgG2b+的CD8+T细胞的％。在研究第16天(n＝4)和第30天(n＝4，不处理n＝2)收集的血液样品通过流式细胞术评估结合至T细胞的小鼠IgG2b。通过双因素ANOVA与Turkey’s多重比较检验进行统计，*p<0.05，***p<0.001。图9示出(A)针对抗CTLA-4的抗药物抗体(ADA)的检测(抗CTLA-4包被和检测抗体)；(B)使用IgG2b同种型对照包被抗体和抗CTLA-4检测抗体的对照ELISA；和(C)使用IgG1同种型对照包被抗体和抗CTLA-4检测抗体的对照ELISA。在注射后28天和42天，从小鼠收集的血清样品(在第41天收集DPX-FP、mCPA(水)样品中的一个)通过桥式(bridging)ELISA评估ADA形成。通过双因素ANOVA，使用Tukey’s多重比较检验检测显著性差异，*p<0.05。虚线表示检测限。图10示出通过流式细胞术测量的在疫苗部位引流的(vaccine-draining)腹股沟淋巴结(LN；A、B、C)、血液(D、E、F)、肝脏(G、H、I)、和脾脏(J、K、L)中，随着时间推移对伊文思蓝(EVB)染料呈阳性的CD11b+巨噬细胞(A、D、G、J)、CD11本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于将活性剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的方法，所述方法包括向需要其的对象给予组合物，所述组合物包含：/na)活性剂，其中所述活性剂是小分子药物；抗体、抗体模拟物、或其任何一个的功能性等同物或功能性片段；或其混合物，/nb)一种或多种脂质基结构，和/nc)疏水载体。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180320 US 62/645,2491.用于将活性剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的方法，所述方法包括向需要其的对象给予组合物，所述组合物包含：
a)活性剂，其中所述活性剂是小分子药物；抗体、抗体模拟物、或其任何一个的功能性等同物或功能性片段；或其混合物，
b)一种或多种脂质基结构，和
c)疏水载体。


2.权利要求1所述的方法，其中所述组合物是无水的。


3.权利要求1或2所述的方法，其中所述淋巴组织是淋巴结。


4.权利要求1或2所述的方法，其中所述淋巴组织是脾脏、胸腺或粘膜相关的淋巴样组织。


5.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述活性剂被递送至所述淋巴结中的免疫细胞。


6.权利要求5所述的方法，其中所述免疫细胞是T-淋巴细胞、B-淋巴细胞、或两者。


7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述活性剂通过树突细胞或巨噬细胞被递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞。


8.权利要求7所述的方法，其中所述活性剂被递送至在所述组合物的给予部位处或附近的树突细胞或巨噬细胞。


9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述活性剂不直接结合主要组织相容性复合体(MHC)I类蛋白、MHCII类蛋白、或两者。


10.权利要求9所述的方法，其中所述活性剂不直接结合MHCI类蛋白。


11.权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述活性剂被完整地递送至所述淋巴结或淋巴样细胞。


12.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述活性剂结合T-淋巴细胞的表面上的检查点受体。


13.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述活性剂是免疫调节剂。


14.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述活性剂是梭。


15.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述活性剂是小分子药物。


16.权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述小分子药物的分子量是约2000道尔顿或小于2000道尔顿。


17.权利要求15或16所述的方法，其中所述小分子药物是细胞毒性剂、抗肿瘤剂、化疗剂、抗肿瘤药、抗病毒剂、抗细菌剂、抗炎症药、免疫调节剂、免疫应答检查点剂、生物反应调节物、前药、细胞因子、趋化因子、维生素、类固醇、配体、镇痛药、放射性药品、放射性同位素或用于视觉检测的染料。


18.权利要求15所述的方法，其中所述活性剂是艾卡哚司他、雷帕霉素、多柔比星、丙戊酸、米托蒽醌、伏立诺他、环磷酰胺、伊立替康、顺铂、甲氨蝶呤、他克莫司或其任何一个的药学上可接受的盐。


19.权利要求18所述的方法，其中所述活性剂是艾卡哚司他。


20.权利要求18所述的方法，其中所述活性剂是环磷酰胺。


21.权利要求18所述的方法，其中所述活性剂是雷帕霉素。


22.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述活性剂是抗体、抗体模拟物、或其任何一个的功能性等同物或功能性片段。


23.权利要求22所述的方法，其中所述活性剂是抗CTLA-4抗体。


24.权利要求23所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗、替西木单抗、BN-13、UC10-4F10-11、9D9或9H10。


25.权利要求22所述的方法，其中所述活性剂是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。


26.权利要求25所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗、纳武单抗、匹利珠单抗、AMP-224、RMP1-4或J43，并且所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559或德瓦鲁单抗。


27.权利要求22所述的方法，其中所述活性剂是肽适配体、affimer、affilin、亲和体、affitin、alphabody、抗运载蛋白、亲和多聚体、DARPin、fynomer、Kunitz结构域肽、单体、nanoCLAMP、亲和试剂、支架蛋白、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、F(ab′)2、F(ab)2、Fab′、Fab、Fab2、Fab3、Fv、scFv、Dab、evibody、微抗体、双抗体、三抗体、四抗体、或单结构域抗体(纳米抗体)。


28.权利要求1至27中任一项所述的方法，其中当以不包含组分(b)和(c)中的一个或两者的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·拉贾戈帕兰，L·萨玛特，M·斯坦福，H·托雷，G·韦尔，
申请(专利权)人：免疫疫苗技术公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA