接触镜片用制剂的稳定方法技术

为了防止含有某一蛋白水解酶的接触镜片用制剂中的蛋白水解酶在水溶液状态变质，本发明专利技术提供了（１）一种稳定含有蛋白水解酶的接触镜片用制剂的方法，该方法包括把某种吡咯烷酮化合物配入上述制剂中，（２）一种生产接触镜片用制剂的方法，（３）一种接触镜片用制剂。 本发明专利技术的制剂可加工成液态或固态制剂形式，其中液态制剂可加工成单组分型制剂。即使在溶于水中之后液态制剂和固态制剂均能使蛋白水解酶的活性保持较长时间，而且能有效地用于接触镜片的清洗、洁净、保护和消毒。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新颖而实用的蛋白水解酶的稳定方法。更具体地说，本专利技术涉及包含蛋白水解酶的，该方法包括将一种吡咯烷酮化合物加入制剂中。接触镜片大致分为两种类型，即硬质和软质接触镜片。硬质接触镜片由于它们的非亲水性一般被认为具有减低的透氧性，可是最近已经开发出具有增高的透氧性的硬质接触镜片。然而，这两种接触镜片均易沉积蛋白质等污垢，另外，氧气可透过的镜片需要通过清洗、洁净、消毒和保护进行日常护理，以使它们所希望有的透氧性保持正常。蛋白水解酶用来除去粘附于接触镜片表面上的蛋白质污垢，而事实上现在已经有人提出了许多包含此类蛋白水解酶的清洗和洁净制剂，而且已经投入使用。例如，在戴镜片者清洗和洁净接触镜片时，将以固体形式(如片剂、颗粒和粉剂)供给的、主要由蛋白水解酶构成的制剂溶于纯化了的水中。然而，因为此种应用工序要求戴镜片者在每次使用时将固体形式的蛋白水解酶溶于纯化的水中，所以他们被迫承受增加的费用和麻烦的工序所引起的不便，与此同时还要受溶解后酶催活性时效降低的困扰。鉴于以上情况，还有人提出了稳定处于溶液状态的蛋白水解酶的方法。例如，日本未审查专利公开No.159822/1988和180515/1989提出了稳定蛋白水解酶的方法，它包括把某一蛋白水解酶掺入含有水混溶性的多羟基醇的溶液中。然而这样得到的溶液制剂几乎不具有酶催活性，可以用水稀释它而产生增高的酶催活性，但缺点是稳定性变差。鉴于上述情况本专利技术得以完成。本专利技术着眼于稳定溶液中的蛋白水解酶，从而提供一种不需使用任何辅助配合剂就能单独使接触镜片同时被清洗、洁净、消毒和保护的接触镜片用液态制剂。本专利技术的专利技术者对能除去蛋白质污垢的蛋白水解酶的稳定性进行了反复深入的研究，结果发现，某种吡咯烷酮化合物的加入出人意料地增加了在设计用于清洗和洁净接触镜片的溶液中的此类蛋白水解酶的稳定性，而不会降低其活性。这一发现使本专利技术得到成功，在此之后我们进行了更进一步的连续研究。本专利技术涉及一种稳定包含蛋白水解酶的接触镜片用液态制剂的方法，该方法包括将某种吡咯烷酮化合物加入含有有效量蛋白水解酶的溶液中。本专利技术还涉及含有用上述方法稳定的蛋白水解酶的接触镜片用液态制剂和生产此类液态制剂的方法。在本专利技术中有用的吡咯烷酮化合物可以是2-吡咯烷酮，D-，L-或DL-吡咯烷酮羧酸(即2-吡咯烷酮-5-羧酸);或它们的盐，例如钠盐、钾盐或胺盐(如三乙醇胺盐);或它们的酯(例如乙酯)中的任何一种，这些化合物可以适当地使用。此类吡咯烷酮化合物的用量可以根据吡咯烷酮化合物的种类，需要洁净的接触镜片的类型，待除去的沉积污垢的性质和程度等而被适当地选择。鉴于此类吡咯烷酮化合物在溶液中的浓度低于5(W/V)%时不能提供令人满意的酶催稳定性，向未来的使用者提供此类溶液状态的制剂是困难的。因此，希望此类吡咯烷酮化合物的使用浓度一般不低于5(W/V)%，优选在10-60(W/V)%的范围内。在本专利技术中有用的蛋白水解酶包括胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶以及来源于芽孢杆菌属等生物的蛋白酶。此类蛋白水解酶的配方量根据足以达到预期清洗和洁净效果的有效量而适当地加以限定，其使用比率可对应于优选为10-5000单位/毫升，更优选为50-1000单位/毫升的范围内。这仅仅是因为配入量太少时此类蛋白水解酶不能产生令人满意的清洗和洁净效果，而使用浓度太高时会导致在清洗和洁净过程中引起对皮肤的损害。根据本专利技术制备的接触镜片用制剂的pH值一般希望调到4-8的范围内，以达到稳定所使用的蛋白水解酶的目的。根据本专利技术，接触镜片用制剂可以采取固态或液态形式，而且只要能在使用时变成溶液状态，制剂的形式不需特别限制。例如可以是液态制剂及能够长时间储存且在使用时适于通过溶解而使用的固态制剂。尤其是在液态制剂情况下，含有本专利技术的蛋白水解酶的溶液是非常有用的，而且具有如下优点当把某种吡咯烷酮化合物配入上述溶液时，该溶液不仅在保持蛋白水解酶在水溶液中的稳定性同时发挥出增加的酶催活性，而且在使用时不需要用水稀释，而在一般情况下使用含有多羟基醇(如甘油)的、传统的稳定化的接触镜片用酶溶液则需要用水稀释。制剂的固态形式可以是片剂，颗粒，粉剂和冻干物(lyophilizates)，冻干物优选能快速溶解，具有消毒作用并能提供均一组成。上述待配入的吡咯烷酮化合物、表面活性剂和蛋白水解酶的量以使用时它们在由固态制剂制得的溶液形式的接触镜片用制剂中所存在的量来表示。除了上述组分外，还可进一步配入赋形剂，如其他表面活性剂，杀菌剂，pH调节剂，缓冲剂，螯合剂，崩解剂和粘合剂，及不同的酶，如脂肪酶，和其他各种添加剂。作为表面活性剂，非离子、阴离子和两性表面活性剂是有效的，必要时这些表面活性剂可以混合使用。阴离子表面活性剂包括，例如，月桂酰肌氨酸钠，月桂酰-L-谷氨酸三乙醇胺和十四烷基肌氨酸钠;两性表面活性剂的实例包括月桂基二甲氨基乙酸甜菜碱，2-烷基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑甜菜碱和烷基二氨基甘氨酸盐酸盐;而非离子表面活性剂可以是多乙氧基醚，聚氧化乙烯化的硬化蓖麻油60，硬脂酸-40-聚烃氧基酯，和聚氧化乙烯月桂醚。表面活性剂的配入量可以随意选择，只要其浓度能使酶催活性达到令人满意的程度，而不会对接触镜片和眼组织产生不利影响，同时使用方式应能使其浓度优选在0.01-10(W/V)%，更优选为0.1-5(W/V)%的范围内。按本专利技术的方法稳定了的接触镜片用制剂可按如下方式使用将一片从眼球取出的接触镜片放入5毫升液态形式的接触镜片用制剂(例如，水溶液状态的接触镜片用制剂)中，然后浸泡不少于30分钟，从而同时完成自动清洗、洁净和消毒。浸泡后的接触镜片用自来水漂洗，然后再戴于眼睛的角膜上。本专利技术的专利技术者进行的现场试验表明，溶液状态的接触镜片用制剂在经过一周连续昼夜使用后未引起任何争论和疑问。因此，本专利技术能使含有蛋白水解酶的接触镜片用制剂中的蛋白水解酶在液体状态下维持稳定。因此含有本专利技术的蛋白水解酶的稳定化的接触镜片用制剂不需使用任何辅助试剂就能独自完成接触镜片的同时清洗、消毒和保护，并能提供如下优点它可以以具有改进加工性能的简单方便的方式加以使用，因为只需通过浸泡和保持就能有效地除去接触镜片上的污垢;另外在使用溶液制剂时任何进一步的处理工序(如用水稀释)是不必要的。下述试验实施例和实施例用来具体说明本专利技术，但应该理解的是它们仅用来说明本专利技术，而决不是限制其范围。试验实施例1检测蛋白质污垢的除去将两块粘有基于氯化溶菌酶等的人造污垢的、氧气可透过的硬质接触镜片(由甲基丙烯酸硅氧烷基酯制成)分别浸入组成如表1所示、各自含10%和40%DL-吡咯烷酮羧酸钠作为稳定剂的接触镜片用清洗和洁净溶液和含40%甘油的清洗和洁净溶液中，然后保持15小时。用水冲洗接触镜片，裸眼观测沉积于其上的人造污垢的除去和洁净情况。结果如下表所示，由表中结果我们可以证实DL-吡咯烷酮羧酸钠含量为10%和40%的洁净溶液能彻底除去人造污垢，而含40%甘油的洁净溶液根本不能除去人造污垢。结果实验溶液 浸泡前 浸泡后10%DL-吡咯烷酮羧酸钠 +++ -40%DL-吡咯烷酮羧酸钠 +++ -40%甘油 +++ +++注+++在镜片表面观察到白色混浊状态。-在镜片表面来观察到污垢。沉积有人造污垢的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定含有蛋白水解酶的接触镜片用制剂的方法，其特征在于该方法包括在该制剂中配入一种吡咯烷酮化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：中山久幸，木元章博，槌野训子，
申请(专利权)人：千寿制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]