苯并含氮杂环衍生物、包含其的药物组合物及用途制造技术

本发明专利技术涉及一种新型的苯并含氮杂环衍生物及其在制备预防和/或治疗与FGFR功能有关的适应症药物中的用途和包含其的药物组合物。所述的苯并含氮杂环衍生物的结构通式如式(I)所示。本发明专利技术的苯并含氮杂环衍生物是理想的高效FGFR激动剂，可用于治疗或预防胃癌、肝癌、膀胱癌、子宫内膜癌、胆管癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、肾细胞癌、卵巢癌、肉瘤、脑瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生和高脂血症等疾病。

【技术实现步骤摘要】
苯并含氮杂环衍生物、包含其的药物组合物及用途
本专利技术涉及一种苯并含氮杂环衍生物及其用途和药物组合物。
技术介绍
目前已知的成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptors,FGFRs)有5个成员(FGFR1-5)，其中FGFR1-4属于跨膜受体酪氨酸激酶家族。FGFR1-4结合配体后可以诱导FGFR二聚化，启动级联反应，参与一些重要的生理过程(如血管生成等)。FGFR1-4信号通路在调控细胞增殖、存活、分化以及迁移中起着重要作用，FGFR1-4可以通过多种机制参与肿瘤的发生。因此，通过抑制FGFR1-4可以为癌症等疾病治疗提供一种新的选择。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种新型的苯并含氮杂环衍生物，其是理想的FGFR激动剂，可用于有效预防或治疗胃癌、肝癌、膀胱癌、子宫内膜癌、胆管癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、肾细胞癌、卵巢癌、肉瘤、脑瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生和高脂血症等疾病。为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案：一种苯并含氮杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：所述的苯并含氮杂环衍生物的结构通式如式(I)所示：其中：X为N或CH或CR0，其中R0选自C1-3烷基、卤素；Y不存在，或者Y为NH；R1、R2独立地为氢、氨基或-A-B，其中A表示键、C2-4炔二基、-CO-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-NH-(CH2)m-、-(CH2)n或-NH-CO-(CH2)n-，其中各n及m独立地为0、1、2或3；B选自氢、C3-6环烷基、苯基、含有至少一个杂原子的3-12元单环或双环杂环基，其中所述环烷基、苯基和杂环基各自未被取代或被一个或两个或更多个R1a基团取代，所述R1a选自C1～6烷基、C2～6烯基、C1～6烷氧基、C1-3烷氧基取代C1～6烷基、C1～6卤代烷基、卤素、氰基、含有1个或2个杂原子的4-6元杂环烷基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10独立地选自氢、C1～6烷基、C2～6烯基、C1～6烷氧基、C1-3烷氧基取代C1～6烷基、C1～6卤代烷基、卤素、氰基；R11为未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C2-6烯基、或未取代或取代的C2-6炔基，所述取代的C1-6烷基、取代的C2-6烯基、取代的C2-6炔基中的取代基独立地为一个、二个或更多个，且取代基选自卤素、羟基、氰基、-O-C(＝O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR11aR11b、-C(＝O)-NR11aR11b、含有一个或二个杂原子的4～8元单环或双环杂环基，其中R11a、R11b独立地选自氢、C1-6烷基；所述的杂原子包括N、O或S；所述的苯并含氮杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代。根据本专利技术的一个优选方面，B为5-6元杂环单环。进一步优选地，其含有1个或2个杂原子，优选地，杂原子是N、O。根据一些具体实施方式，该5-6元杂环单环是杂芳环。根据本专利技术的另一优选方面，B为9～12元杂环稠环，该稠环优选含有1个或2个杂原子，杂原子优选是N、O，优选地，该9～12元杂环稠环是杂芳环。在根据本专利技术的一些具体实施方式中，B为含有1个或2个N的5-6元杂环单环；在根据本专利技术的另一些具体实施方式中，B为含有1个或2个N的9～12元杂环稠环。进一步地，所述5-6元杂环单环、9～12元杂环稠环各自未被取代或被选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、三氟甲基、甲氧基取代乙基、甲氧基取代乙甲基、含有1个或2个杂原子的5-6元杂环烷基中的一个或二个或三个取代基取代。典型的所述B包括但不限于如下基团：其中R1a定义同前。进一步地，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、三氟甲基、甲氧基取代甲基。在一些优选实施方式中，R3、R4、R5中的一个选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、三氟甲基、甲氧基取代甲基，另外2个为氢。在一些优选实施方式中，R6、R7、R8、R9、R10中有一个或二个或三个或四个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、三氟甲基、甲氧基取代甲基，其余为氢。在一些优选实施方式中，R11为取代的C1-6烷基，且取代基为一个或二个，且取代基选自卤素、羟基、氰基、-O-C(＝O)-CH3、-O-C(＝O)-CH2CH3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(＝O)-NHCH3、-C(＝O)-NHCH2CH3、-C(＝O)-NH(CH3)2、含有一个或二个杂原子的5～6元单环杂环基。优选地，R11为取代的乙基或丙基。在一些具体实施方式中，R11为卤素、羟基、氰基、-O-C(＝O)-CH3、-O-C(＝O)-CH2CH3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(＝O)-NHCH3、-C(＝O)-NHCH2CH3、-C(＝O)-NH(CH3)2、含有一个或二个杂原子的5～6元单环杂环基取代的乙基或丙基。在另一些具体实施方式中，R11选自环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基。优选地，R1、R2中的一个为氢，另一个为氨基或所述的-A-B。进一步优选地，所述的-A-B为如下基团：其中R1a定义同前在一些具体实施方式中，非交换性的氢中的一个，二个、三个、四个、五个、六个及更多个氢被氘取代。本专利技术的典型苯并含氮杂环衍生物例如下面所示的化合物。本专利技术还提供一种用于预防和/或治疗与与FGFR功能有关的适应症的药物组合物，其包含如上所述的苯并含氮杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物。进一步地，所述与FGFR功能相关的适应症包括与脑血管和炎症相关的疾病、以及与神经变性、脂质或葡萄糖代谢失调、细胞增殖分化、皮肤或中枢神经系统衰老等相关的疾病。根据本专利技术的药物组合物，其中本专利技术所述化合物优选以治疗有效量存在。上述药物组合物中还包括药学上可接受的载体，如药学上可接受的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、香味剂、甜味剂等。以本专利技术化合物为活性成分制备的药物可以是片剂、粉剂、胶囊、粒剂、口服液以及注射制剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按药学领域的常规方法制备。根据本专利技术，所述的化合物，其不仅本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苯并含氮杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：所述的苯并含氮杂环衍生物的结构通式如式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种苯并含氮杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：所述的苯并含氮杂环衍生物的结构通式如式(I)所示：



其中：
X为N或CH或CR0，其中R0选自C1-3烷基、卤素；
Y不存在，或者Y为NH；
R1、R2独立地为氢、氨基或-A-B，
其中A表示键、C2-4炔二基、-CO-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-NH-(CH2)m-、-(CH2)n或-NH-CO-(CH2)n-，其中各n及m独立地为0、1、2或3；B选自氢、C3-6环烷基、苯基、含有至少一个杂原子的3-12元单环或双环杂环基，其中所述环烷基、苯基和杂环基各自未被取代或被一个或两个或更多个R1a基团取代，所述R1a选自C1～6烷基、C2～6烯基、C1～6烷氧基、C1-3烷氧基取代C1～6烷基、C1～6卤代烷基、卤素、氰基、含有1个或2个杂原子的4-6元杂环烷基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10独立地选自氢、C1～6烷基、C2～6烯基、C1～6烷氧基、C1-3烷氧基取代C1～6烷基、C1～6卤代烷基、卤素、氰基；
R11为未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C2-6烯基、或未取代或取代的C2-6炔基，所述取代的C1-6烷基、取代的C2-6烯基、取代的C2-6炔基中的取代基独立地为一个、二个或更多个，且取代基选自卤素、羟基、氰基、-O-C(＝O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR11aR11b、-C(＝O)-NR11aR11b、含有一个或二个杂原子的4～8元单环或双环杂环基，其中R11a、R11b独立地选自氢、C1-6烷基；
所述的杂原子包括N、O或S；
所述的苯并含氮杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代。


2.根据权利要求1所述的苯并含氮杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：B为5-6元杂环单环，优选含有1个或2个杂原子，杂原子优选是N、O，优选地，该5-6元杂环单环是杂芳环；或者B为9～12元杂环稠环，该稠环优选含有1个或2个杂原子，杂原子优选是N、O，优选地，该9～12元杂环稠环是杂芳环。


3.根据权利要求1所述的苯并含氮杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：B为含有1个或2个N的5-6元杂环单环；或者为含有1个或2个N的9～12元杂环稠环。


4.根据权利要求3所述的苯并含氮杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：所述5-6元杂环单环、9～12元杂环稠环各自未被取代或被选自甲基、乙基、丙基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷建明，
申请(专利权)人：津福医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32