芳香杂环衍生物、包含其的药物组合物及用途制造技术

本发明专利技术涉及一种新型的芳香杂环衍生物及其在制备预防和/或治疗抗恶性肿瘤药物中的用途和包含其的药物组合物。所述的芳香杂环衍生物的结构通式如式(Ⅰ)所示：

【技术实现步骤摘要】
芳香杂环衍生物、包含其的药物组合物及用途
本专利技术涉及一种芳香杂环衍生物及其用途和药物组合物。
技术介绍
EGFR是一种跨膜受体，与增殖等多种细胞功能相关。近80％～85％非小细胞肺癌患者可检测到EGFR。常见EGFR突变包括外显子19缺失和外显子21L858R突变等，与肿瘤对小分子TKI的敏感度相关。已经上市的药物包括第一代、第二代和第三代TKI。第三代TKI药物(如AZD9291)与797位点的半胱氨酸结合，诱导肿瘤细胞进行相关基因的定点突变，即AZD9291使用后常出现C797S突变，阻断该结合位点，导致AZD9291失效。目前还没有针对C797S突变的药物上市。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种新型的芳香杂环衍生物，其是理想的EGFR激酶抑制剂，可用于有效预防或治疗肺癌、胃肠癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌、头颈部鳞癌、表皮鳞癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病。为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案：一种芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其中，芳香杂环衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构通式：其中：R1为-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2N(CH3)2、-S(O)CH2CH3、-S(O)CH2CH2N(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH2CH2N(CH3)2；R2为-NHC(O)CH＝CH2、R3为H、F、Cl、或Br；R4为H、F、Cl、或Br；X为N或C-CN。进一步地，所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代。在一些具体实施方式中，非交换性的氢中的一个，二个、三个、四个、五个、六个及更多个氢被氘取代。根据本专利技术的一些优选方面，式(I)中，X为C-CN时，R1为-SO2CH2CH3或-SO2CH2CH2N(CH3)2。根据本专利技术的另一些优选方面，式(I)中，X为N，R1为-C(O)CH2CH3或-S(O)CH2CH3或-SO2CH2CH3。优选地，式(I)中，R3与R4中至少有一个为F、Cl、或Br。在一些实施方式中：式(I)中，R3与R4分别为F、Cl、或Br，且二者处于邻位。在一些实施方式中：式(I)中，R3与R4中至少有一个处于苯环上与亚氨基相对或相间的位置。在一更具体的实施方式中，R3与R4分别中的一个为F，另外一个为氢，F位于苯环上亚氨基的对位。在一更具体的实施方式中，R3与R4分别中的一个为F，另外一个为Cl或Br，F位于苯环上亚氨基的对位，Cl或Br位于苯环上亚氨基的间位。本专利技术的典型芳香杂环衍生物例如下面所示的化合物。本专利技术还提供一种用于预防和/或治疗与EGFR激酶功能有关的适应症的药物组合物，其包含如上所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物。进一步地，所述与EGFR激酶功能相关的适应症包括乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、神经胶质瘤和鼻咽癌。根据本专利技术的药物组合物，其中本专利技术所述化合物优选以治疗有效量存在。上述药物组合物中还包括药学上可接受的载体，如药学上可接受的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、香味剂、甜味剂等。以本专利技术化合物为活性成分制备的药物可以是片剂、粉剂、胶囊、粒剂、口服液以及注射制剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按药学领域的常规方法制备。根据本专利技术，所述的化合物，其不仅包括单一的某种化合物形式，还包括多种结构满足通式(Ⅰ)要求的化合物的混合物形式，以及同一化合物的不同异构体形式例如外消旋体、对映异构体、非对映异构体等。所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、苯酸盐、甲基苯磺酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、柠檬酸盐等。所述的“具有通式(Ⅰ)的化合物的前药“指一种物质，当采用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(Ⅰ)的至少一种化合物或其盐。本专利技术化合物的制备可以通过化学领域众所周知的那些类似的方法的合成途径，特别是根据本文包含的描述合成本专利技术的化合物。试剂一般从商业来源获得或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备。由于以上技术方案的实施，本专利技术与现有技术相比具有如下优点：本专利技术提供的化合物是新型的芳香杂环衍生物，其是理想的高效EGFR酪氨酸激酶抑制剂。因此本专利技术化合物可用于制备治疗或预防各种与EGFR激酶功能有关的适应症，包括但不限于肺癌、胃肠癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌、头颈部鳞癌、表皮鳞癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病。更为特殊的是本专利技术化合物可特异性地作用于携带C797S突变的EGFR激酶，而对野生型EGFR激酶只有较弱的抑制作用，这一选择性的抑制作用对携带C797S突变的获得性耐药肿瘤具有治疗意义，并且毒副反应较小。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步详细的说明，但本专利技术并不限于以下实施例。实施例1本实施例提供一种式(I-1)表示的化合物：实施例2本实施例提供一种式(I-2)表示的化合物：实施例3本实施例提供一种式(I-4)表示的化合物：实施例4本实施例提供一种式(I-6)表示的化合物：实施例5本实施例提供一种式(I-7)表示的化合物：实施例6本实施例提供一种式(I-13)表示的化合物：实施例7本实施例提供一种式(I-14)表示的化合物：实施例8本实施例提供一种式(I-18)表示的化合物：实施例9本实施例提供一种式(I-20)表示的化合物：实施例10本实施例提供一种式(I-22)表示的化合物：实施例11本实施例提供一种式(I-25)表示的化合物：实施例12本实施例提供一种式(I-26)表示的化合物：上述实施例只为说明本专利技术的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本专利技术的内容并据以实施，并不能以此限制本专利技术的保护范围。凡根据本专利技术精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：所述的芳香杂环衍生物的结构通式如式(Ⅰ)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：所述的芳香杂环衍生物的结构通式如式(Ⅰ)所示：



其中：
R1为-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2N(CH3)2、-S(O)CH2CH3、-S(O)CH2CH2N(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH2CH2N(CH3)2；
R2为-NHC(O)CH＝CH2、
R3为H、F、Cl、或Br；
R4为H、F、Cl、或Br；
X为N或C-CN。


2.根据权利要求1所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代。


3.根据权利要求1所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：式(I)中，X为C-CN时，R1为-SO2CH2CH3或-SO2CH2CH2N(CH3)2。


4.根据权利要求1所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：式(I)中，X为N，R1为-C(O)CH2CH3或-S(O)CH2CH3或-SO2CH2CH3。

【专利技术属性】
技术研发人员：殷建明，
申请(专利权)人：津福医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32